虞春雷，李艷志，任利群

(東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院 心內(nèi)科，江蘇 南京 210009)

冠心病發(fā)病率逐年升高，目前其死亡率已躍居全球心血管病死亡率的首位。諸多研究已證實(shí)心率變異性(heart rate variability，HRV)、血漿高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)等可在一定程度上反映冠心病的嚴(yán)重程度及患者預(yù)后。HRV揭示了冠心病患者心臟電活動(dòng)不穩(wěn)定性的本質(zhì)，眾多臨床試驗(yàn)也證實(shí)，HRV作為目前唯一無(wú)創(chuàng)性定量指標(biāo)用于衡量心臟交感神經(jīng)與副交感神經(jīng)張力及其平衡狀況，在心肌梗死的惡性心律失常及心臟性猝死等并發(fā)癥方面具有重要而廣泛的臨床應(yīng)用價(jià)值[1]。近期研究顯示，血清hs-CRP通過(guò)促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)細(xì)胞黏附因子(ICAM)-1和血管細(xì)胞黏附因子(VCAM)等機(jī)制參與動(dòng)脈病變形成，對(duì)心血管事件有良好的預(yù)測(cè)價(jià)值[2]。本研究旨在探討HRV、血hs-CRP水平與冠狀動(dòng)脈(簡(jiǎn)稱冠脈)病變嚴(yán)重程度之間的關(guān)系，以及聯(lián)合檢測(cè)HRV和血清hs-CRP對(duì)評(píng)價(jià)冠心病高危人群及冠心病患者冠脈病變程度的臨床應(yīng)用價(jià)值。

1 對(duì)象與方法

1.1 病例選擇

選擇2011年1月至2011年12月于我院住院擬行冠脈造影的306例患者，平均年齡(63.2±9.1)歲，男177例，女129例。有下列情況之一者予以排除：患有先天性心臟病、心包疾病、心肌炎、嚴(yán)重肝腎疾病、血液病、腫瘤、自身免疫性疾病、急性感染性疾病、甲狀腺疾病，動(dòng)態(tài)心電圖記錄過(guò)程中為持續(xù)性心房顫動(dòng)、心房撲動(dòng)等非正常竇性心律總時(shí)間>1 h而無(wú)法進(jìn)行HRV分析者，人工心臟起搏器植入術(shù)后，近期有手術(shù)和(或)外傷史者。

1.2 研究方法

1.2.1 改良Gensini評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)

按冠脈左前降支、左回旋降支及右冠脈狹窄程度分：無(wú)任何異常發(fā)現(xiàn)為0分，1%～24%計(jì)為1分，25%～49%計(jì)為2分，50%～74%計(jì)為3分，75%～99%計(jì)為4分，100%計(jì)為5分。左主干相應(yīng)狹窄程度計(jì)分乘以2，將各狹窄段評(píng)分相加即為該患者的總積分。凡造影不能確定病變程度者，均行血管內(nèi)超聲(IVUS)檢查進(jìn)一步明確。

1.2.2 分組

所有入選患者均簽署知情同意書。根據(jù)改良Gensini評(píng)分法將入選患者分為4組：Gensini評(píng)分(以下簡(jiǎn)稱G)=0分的62例為正常組，其余病變組又分輕度組(64例，G<5分)、中度組(92例，5分≤G<10分)及重度組(88例，G≥10分)。

1.2.3 觀察指標(biāo)

患者一般情況以及冠脈造影、24 h動(dòng)態(tài)心電圖、心臟彩色多普勒超聲、IVUS檢查結(jié)果。

1.2.3.1 實(shí)驗(yàn)室檢查 入選患者均于術(shù)前清晨空腹抽取外周靜脈血5 ml，置于抗凝管內(nèi)，常規(guī)分離血清，檢測(cè)肌酐清除率(CCR)、總膽固醇(TC)、甘油三脂(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、載脂蛋白(ApoA 和ApoB)、脂蛋白a[Lp(a)]、血糖等。免疫散射比濁法測(cè)定hs-CRP水平(西門子CRP測(cè)定試劑盒為Siemens Healthcare Diagnostics Products Gnbh產(chǎn)品)。

1.2.3.2 HRV檢查方法 采用Philips Holter 1810三導(dǎo)聯(lián)AECG監(jiān)測(cè)系統(tǒng)，對(duì)所有研究對(duì)象行24 h心電信號(hào)連續(xù)監(jiān)測(cè)，經(jīng)人機(jī)對(duì)話方式，去除偽差和干擾，計(jì)算機(jī)自動(dòng)測(cè)量、分析和計(jì)算得出所有HRV時(shí)域分析和頻域分析參數(shù)。HRV時(shí)域分析包括SDNN(ms)、SDANN(ms)、rMSSD(ms)、PNN50(%)，HRV頻域分析包括LP(Hz)、HP(Hz)。

1.3 隨訪

對(duì)病變組244例患者進(jìn)行定期門診或電話隨訪，隨訪的內(nèi)容為主要不良心腦血管事件(MACCE)發(fā)生的時(shí)間和原因，隨訪至少12個(gè)月。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 各組間一般情況的比較

年齡、性別構(gòu)成、HBP、DM、吸煙、β-受體阻滯劑使用情況、各生化指標(biāo)及LVEF等一般資料在各組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，詳見表1。

表1各組一般情況及生化指標(biāo)比較

指 標(biāo)正常組(n=62)輕度組(n=64)中度組(n=92)重度組(n=88)年齡/歲60.1±11.261.2±9.159.5±8.3 63.2±10.2男性/例35 (56.4)38 (59.3) 53 (57.6)51 (57.9)HBP/例39 (62.9)40 (62.5)58 (63.0)58 (62.5)DM/例22 (35.4)22 (34.3)32 (34.8)31 (35.2)吸煙/例21 (33.9)23 (35.9)33 (35.8)32 (36.3)BMI/kg·m-224.8±2.825.3±3.225.8±3.325.9±3.4LVEF/% 64.3±8.263.5±9.963.6±10.464.1±10.9CCR/ml·min-183.6±24.183.2±23.482.2±18.982.9±22.8TC/mmol·L-14.5±1.14.4±1.24.3±1.14.4±1.2TG/mmol·L-11.7±1.21.6±1.11.6±1.01.5±0.9LDL-C/mmol·L-12.9±0.73.1±0.83.2±1.13.3±1.3HDL-C/mmol·L-11.21±0.311.23±0.191.18±0.291.15±0.32LP(a)/mmol·L-12.01±0.372.02±0.352.05±0.432.04±0.39用β-受體阻滯劑/例7 (11.2)90(14.0)13 (14.1)15 (17.0)

注：括號(hào)內(nèi)為所占百分比

2.2 不同程度冠脈病變組間HRV時(shí)域、頻域指標(biāo)及hs-CRP的比較

病變組hs-CRP均明顯升高，與正常組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)，同時(shí)輕、中、重度3組間比較差異也均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)；SDNN和SDANN參數(shù)在中、重度組均明顯降低，與正常組和輕度組比較差異顯著(P<0.05或P<0.01)，而正常組與輕度組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；隨著冠脈病變程度的加重，rMSSD、PNN50、LP、HP等參數(shù)重度組明顯低于正常組及輕、中度組 (P<0.05或P<0.01)，輕、中度組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，詳見表2。

表2各組HRV時(shí)域、頻域指標(biāo)及hs-CRP比較

組 別hs-CRP/mg·L-1SDNN/msSDANN/msrMSSD/msPNN50/%LP/HzHP/Hz正常組(n=62)2.66±1.86122.29±26.21106.23±33.2139.23±35.9213.37±8.210.48±0.160.62±0.21輕度組(n=64)3.56±2.82a119.24±23.93102.62±31.2436.89±33.2411.23±6.310.44±0.120.59±0.19中度組(n=92)9.13±2.91bd110.82±22.68ac95.56±27.36ac29.63±23.62a10.01±4.12b0.41±0.11b0.55±0.15a重度組(n=88)13.36±2.89bdf103.12±21.26bdf91.92±25.31bc26.37±22.47bc9.12±2.13bd0.38±0.09bde0.49±0.13bdf

與正常組比較，aP<0.05，bP<0.01； 與輕度組比較，cP<0.05，dP<0.01； 與中度組比較，eP<0.05，fP<0.01

2.3 HRV時(shí)域指標(biāo)、頻域指標(biāo)和hs-CRP水平與Gensini評(píng)分值的相關(guān)性

Spearman等級(jí)相關(guān)分析顯示：hs-CRP隨Gensini評(píng)分等級(jí)增加而顯著遞增，其他各指標(biāo)均隨Gensini評(píng)分等級(jí)增加而顯著下降(P<0.05)，見表3。

表3HRV時(shí)域、頻域指標(biāo)及hs-CRP與Gensini評(píng)分值的Spearman相關(guān)分析

參 數(shù)Gensini評(píng)分值r值P值hs-CRP0.6720.012SDNN-0.5670.013SDANN-0.4620.028rMSSD-0.5630.019PNN50-0.4730.025LP-0.4700.020HP-0.5030.017

2.4 MACCE組與非MACCE組冠心病危險(xiǎn)因素分析

隨訪期間共17例發(fā)生MACCE，其中：輕度組心絞痛1例，腦卒中1例；中度組心絞痛4例，心肌梗死1例，惡性心律失常1例；重度組心源性猝死1例，心絞痛2例，心肌梗死2例，心力衰竭2例，惡性心律失常2例。MACCE組較無(wú)MACCE組HRV及hs-CRP指標(biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表4。

3 討 論

冠心病是由多種危險(xiǎn)因素參與的慢性炎癥疾病，如何采用無(wú)創(chuàng)性檢查及早預(yù)防和評(píng)估，是臨床上亟需解決的難題。許多研究已證實(shí)HRV、hs-CRP等可在一定程度上反映冠心病的嚴(yán)重程度及評(píng)估患者預(yù)后。目前認(rèn)為HRV發(fā)生的主要機(jī)制是心臟節(jié)律直接受心臟交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)的雙重調(diào)節(jié)并相互制約[3]。冠心病患者HRV改變，多表現(xiàn)為交感神經(jīng)張力升高，迷走神經(jīng)張力降低，對(duì)心臟的調(diào)節(jié)能力減退，尤其當(dāng)心肌缺血發(fā)生時(shí)，惡性心律失常發(fā)生的危險(xiǎn)率增加[4]。Ganguly等[5]發(fā)現(xiàn)，冠脈閉塞后，當(dāng)交感神經(jīng)張力亢進(jìn)超過(guò)竇房結(jié)起搏細(xì)胞心率調(diào)節(jié)生理范圍時(shí)，心率變化幅度反而會(huì)明顯縮小，HRV下降。Hayana等[6]報(bào)道，在單支、雙支或多支冠脈狹窄病例中，HF呈遞減性降低，并與冠脈病變的嚴(yán)重程度負(fù)相關(guān)。而許宜冠等[7]研究卻顯示，盡管隨冠脈狹窄程度加重，SDNN、SDANN逐漸下降，但僅完全閉塞組下降最明顯。本研究結(jié)果顯示：冠脈病變中、重度組較正常組SDNN、SDANN、PNN50、LP和HP等指標(biāo)降低，重度組降低尤為顯著，相關(guān)性分析顯示HRV時(shí)域及頻域指標(biāo)與冠脈病變程度呈負(fù)相關(guān)，提示隨著冠狀動(dòng)脈狹窄程度的增加，心肌缺血加重將導(dǎo)致迷走神經(jīng)的調(diào)節(jié)作用抑制更加明顯，而交感神經(jīng)活性則進(jìn)一步活躍，心肌電不穩(wěn)定性明顯增加，可能會(huì)增加惡性心律失常的發(fā)生。這一點(diǎn)與Watanabe等[8]研究相類似，通過(guò)HRV分析有助于判斷心臟病變的程度和預(yù)后，從而減少惡性心律失常猝死率。

表4MACCE組與非MACCE組冠心病危險(xiǎn)因素分析

組 別hs-CRP/mg·L-1SDNN/msSDANN/msrMSSD/msPNN50/%LP/HzHP/Hz無(wú)MACCE組(n=227)12.26±1.76109.28±26.1294.16±33.1129.33±26.8211.33±5.420.43±0.110.56±0.18MACCE組(n=17)12.92±1.82108.24±25.9392.92±32.9427.29±23.2410.23±4.310.40±0.100.53±0.14檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量1.4900.1600.1500.3100.8201.0900.670P值0.1380.8740.8810.7600.4140.2760.502

近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，血清hs-CRP與冠脈粥樣硬化形成有關(guān)，可用于檢驗(yàn)心血管低度炎癥狀態(tài)，并對(duì)心血管事件有良好的預(yù)測(cè)價(jià)值[9]。 智宏等[10]研究發(fā)現(xiàn)，hs-CRP水平與冠脈狹窄程度呈正相關(guān)，能較好地反映疾病的嚴(yán)重程度，可作為冠心病新的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。高閱春等[11]對(duì)677例冠心病患者定期隨訪MACCE和發(fā)生時(shí)間，發(fā)現(xiàn)隨著hs-CRP水平升高，冠脈狹窄評(píng)分升高，且MACCE發(fā)生率增加，提示hs-CRP水平對(duì)冠心病患者的預(yù)后有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值?；A(chǔ)醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，早期冠脈粥樣硬化斑塊中有大量CRP沉積，以新生內(nèi)膜近中膜處明顯，且泡沫細(xì)胞中CRP染色陽(yáng)性，提示CRP能加重冠脈病變程度[12]。本研究發(fā)現(xiàn)：病變組hs-CRP明顯高于正常對(duì)照組，隨Gensini評(píng)分值升高，患者h(yuǎn)s-CRP逐漸升高，重度組升高尤為顯著，相關(guān)性分析亦顯示hs-CRP與冠脈病變程度呈正相關(guān)，提示hs-CRP隨冠脈病變程度的增加而升高，有助于預(yù)測(cè)冠心病患者的血管病變程度及心血管事件風(fēng)險(xiǎn)。然而，在本研究隨訪過(guò)程中，冠脈病變組17例發(fā)生MACCE患者與無(wú)MACCE患者比較，hs-CRP水平和HRV指標(biāo)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，分析其原因可能與臨床藥物的應(yīng)用、樣本例數(shù)少及隨訪時(shí)間較短有關(guān)。

綜上所述，HRV及hs-CRP分別與Gensini評(píng)分密切相關(guān)，且具有無(wú)創(chuàng)、簡(jiǎn)便、費(fèi)用低廉的特點(diǎn)，同時(shí)檢測(cè)這兩項(xiàng)指標(biāo)，對(duì)評(píng)價(jià)冠心病高危人群及冠心病患者冠脈病變程度可能具有一定的臨床應(yīng)用價(jià)值。

[1] THAYER J F，YAMAMOTO S S，BROSSCHOT J F.The relationship of autonomic imbalance，heart rate variability and cardiovascular disease risk factors[J].Int J Cardiol，2010，141(2):122-131．

[2] KOSUGE M，EBINA T，HIBI K，et，al.Value of serial C-reactive protein measurements in non ST-segment elevation acute coronary syndromes[J].Clinal Cardiol，2008，31(9):437-442．

[3] 洪必瑩，何森，陳曉平.心率變異性研究進(jìn)展[J].華西醫(yī)學(xué)，2013，28(4):614-617．

[4] WAHAB A，ZAHEER M S，RABBANI M U，et，al.A study of heart rate variability and QT dispersion in patients of acute ST elevation myocardial infraction[J].Indian Heart J，2009，61(3):261-264．

[5] GANGULY P K，DHALLA K S，SHAO Q，et al.Differential changes in sympathetic activity in left and right ventricles in congestive heart failure after myocardial infarction[J].Am Heart J，1997，133: 340．

[6] HAYANA J，SAKA-KIBARA Y，YAMADA M，et al.Decreased magnitude of heart rate spectral components in coronary artery disease ，its relation to angiographic severity[J].Circulation，1993，88:180-185．

[7] 許宜冠，周勝華，沈向前，等.冠心病患者冠狀動(dòng)脈病變與心率變異性的關(guān)系[J].心臟雜志，2007，19(5)：578-581．

[8] WATANABE M A，SCHMIDT G.Heart rate turbulence:a five year[J].Heart Rhythm，2004，1(6):732-738．

[9] TARGHER G.High-sensitivity C-reactive protein，obesity，and subclinical atherosclerosis.Implications of JUPITER from the MESA study[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol，2011，31(1):1251-1252.

[10] 智宏，任利群，劉乃豐，等.冠心病合并代謝綜合征者炎癥因子水平與冠脈病變程度的研究[J].東南大學(xué)學(xué)報(bào)：醫(yī)學(xué)版，2009，28(1):10-12．

[11] 高閱春，李全等.超敏C反映蛋白水平與冠心病嚴(yán)重程度及預(yù)后的相關(guān)性研究[J].中國(guó)循環(huán)雜志，2012，27(3)：178-181.

[12] YARON G，BRILL A，DASHEVSKY O，et al.C-reactive protein promotes platelet adhersion to endothelial cells:a potential pathway in atherothrombosis[J].Br J Haematol，2006，134(4):426-431．