姜小華 李洪民 李長江 馮慶庚

(唐山市人民醫(yī)院骨軟腫瘤科,河北 唐山 063000)

皮膚惡性黑色素瘤(CMM)源于神經(jīng)嵴黑素細(xì)胞，是一種惡性程度較高的皮膚腫瘤。近年來，我國CMM發(fā)病率成倍增長，每年新發(fā)病例約2萬例〔1〕。在婦女，CMM死亡率居第2位，發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移后其平均生存期僅為6～9個(gè)月,5年生存率低于5%。因此控制CMM侵襲和轉(zhuǎn)移是改善預(yù)后、提高其生存率的關(guān)鍵。本文通過回顧性分析下肢CMM患者的臨床及病理資料，旨在探討影響其預(yù)后的可能因素。

1 資料與方法

1.1一般資料 入選病例均來自唐山市人民醫(yī)院和唐山市工人醫(yī)院2002年3月至2012年3月收治下肢皮膚CMM 78例。入選標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)前常規(guī)檢查無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，首次手術(shù)病理均證實(shí)為CMM。根據(jù)美國癌癥聯(lián)合會(huì)(AJCC)分期標(biāo)準(zhǔn)，Ⅰ期3 例，Ⅱ期48 例，Ⅲ期27 例。男36例，女42例；年齡45～70〔平均(61.8±5.27)〕歲，病史6個(gè)月～36年。腫瘤位于足跟部54例，足底部跖弓部12例，足趾12例。其中33例破潰有滲液，面積最大為5.0 cm×4.5 cm，最小為1.0 cm×1.2cm。術(shù)后均獲隨訪，6～72平均(40.3)個(gè)月。

1.2臨床治療 78例患者均手術(shù)治療，術(shù)中沿原發(fā)病灶周圍1.5～2 .0 cm2擴(kuò)大切除病灶，深度達(dá)深筋膜層。病理檢查證實(shí)切緣及腫塊深面無腫瘤浸潤后，創(chuàng)面選用足底內(nèi)側(cè)皮瓣修復(fù)創(chuàng)面，或采用同側(cè)大腿中厚游離皮片直接移植修復(fù)?；颊咄瑫r(shí)進(jìn)行預(yù)防性腹股溝淋巴結(jié)清掃術(shù)，所有患者均化療(DTIC+DDP+ADM)4～6個(gè)療程，腹股溝淋巴結(jié)陽性患者同時(shí)加用大劑量干擾素治療。

1.3病理免疫組化染色及判斷標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1鏡檢 所有患者均行常規(guī)蘇木素-伊紅(HE)染色〔2〕，根據(jù)腫瘤細(xì)胞形態(tài)分為三型:上皮樣細(xì)胞型，梭形細(xì)胞型，混合細(xì)胞型。見圖1～圖5。

圖1 上皮樣細(xì)胞型HE染色(×200)

圖2 上皮樣細(xì)胞型HE染色(×400)

圖3 梭形細(xì)胞型HE染色(×400)

圖4 免疫組化ER陽性(×200)

圖5 免疫組化ER陰性(×200)

1.3.2免疫組化 采用ABC免疫組化法檢測(cè)雌激素受體(ER)?？贵w購自北京中杉金橋生物技術(shù)有限公司。ER陽性判斷〔3〕：腫瘤細(xì)胞的胞膜或胞漿呈棕色顆粒染色的瘤細(xì)胞數(shù)>30%為ER陽性(+)，<30%為陰性(-)。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS15.0軟件行χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1不同性別皮膚CMM患者ER陽性率的比較 36例男性患者中ER陽性21例(58.3%)，陰性15例；42例女性患者中ER陽性24例(57.1%)，ER陰性18例，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)

2.2性別對(duì)皮膚CMM 5年生存率的影響 36例男性患者中27例生存，9例死亡，5年生存率為75.0%；42例女性患者中30例生存，12例死亡，5年生存率為71.4%差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.3ER陽性率對(duì)皮膚CMM 5年生存率的影響 45例ER陽性者中，37例生存，8例死亡，5年生存率為82.2%；33例ER陰性者中，19例生存，14例死亡，5年生存率為57.6%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.4腹股溝淋巴結(jié)病理結(jié)果對(duì)皮膚CMM 5年生存率的影響 27例腹股溝淋巴結(jié)病理陽性患者中，15例生存，12例死亡，5年生存率為55.6%，51例腹股溝淋巴結(jié)病理陰性患者中，42例生存，9例死亡，5年生存率為82.4%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

3 討 論

CMM性程度高、轉(zhuǎn)移早、病死率高，預(yù)后差，目前尚無有效的治療方案。近年來隨著大氣環(huán)境中的臭氧層破壞加劇，CMM的發(fā)病率呈明顯增加的趨勢(shì)。美國癌癥協(xié)會(huì) 2005年統(tǒng)計(jì)有59 580例新發(fā)病例，7 770 例死于該病，且以每年 4%遞增，遠(yuǎn)超于其他惡性腫瘤〔4〕。

ER是一種分布于卵巢、前列腺、睪丸、骨、脾、肺、下丘腦和胸腺的糖蛋白。肺癌中ER表達(dá)與非小細(xì)胞肺癌的發(fā)生、發(fā)展有著密切關(guān)系，高分化肺癌中ER表達(dá)更高〔5〕。肝癌的發(fā)生發(fā)展及預(yù)后與肝癌組織中ER表達(dá)有關(guān)，病理分級(jí)高者ER陽性率高〔6〕。同樣的報(bào)道還見于胰腺癌、大腸癌甚至白血病,提示ER可能與腫瘤的分化程度有關(guān)。本研究與國內(nèi)學(xué)者報(bào)道〔7〕相近，證實(shí)CMM部分患者的瘤細(xì)胞中確實(shí)存在ER。CMM細(xì)胞有高ER 表達(dá)說明雌激素與CMM的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。CMM ER陽性患者5年生存率82.2%，明顯高于陰性患者57.6%，ER的檢測(cè)對(duì)CMM評(píng)估預(yù)后有一定的臨床指導(dǎo)意義。近年來，雌激素在細(xì)胞膜上的表達(dá)與功能發(fā)揮越來越重要的作用，細(xì)胞膜受體參與的信號(hào)通路及功能雌激素可以通過膜ER快速激活細(xì)胞內(nèi)的第二信號(hào)系統(tǒng)。ER信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路〔8〕有：(1)通過配體E2使ER二聚化并結(jié)合到靶基因的啟動(dòng)子中的雌激素作用元件(ERE)上，促進(jìn)雌激素反應(yīng)基因,如Elk-1、AFX、FKHRL1和FoxO1等轉(zhuǎn)錄的表達(dá)。(2)表皮生長因子通路與ER的對(duì)話,通過絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路，使ER的Serl18及Serl63磷酸化而活化，迅速激活細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(ERK)/MAPK信號(hào)通路，通過Gets活化腺苷酸環(huán)化酶cAMP促進(jìn)cAMP調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄的活性等。這些理論為CMM的內(nèi)分泌治療提供了可靠依據(jù)。但CMM與ER的相互作用間的機(jī)制尚無報(bào)道，需進(jìn)一步研究。

早期CMM多數(shù)都無臨床可觸及的淋巴結(jié)，但部分病人已存在隱匿的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，本組中淋巴結(jié)病理陽性者27例術(shù)前無可觸及的淋巴結(jié)。腹股溝淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是下肢CMM預(yù)后的重要因素，腹股溝淋巴結(jié)陽性者生存率較陰性者約低一半〔9〕。在分析CMM預(yù)后因素，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是重要影響因子，綜合治療中對(duì)于區(qū)域淋巴結(jié)的治療也應(yīng)引起足夠重視。

綜上，CMM臨床療效、預(yù)后與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、ER表達(dá)相關(guān)，與性別無關(guān)，無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、ER陽性者預(yù)后較好。CMM ER的檢測(cè)對(duì)評(píng)估預(yù)后有一定的臨床指導(dǎo)意義。但ER相關(guān)治療能否應(yīng)用于CMM的綜合治療有待進(jìn)一步研究。

4 參考文獻(xiàn)

1CSCO黑色素瘤專家委員會(huì).中國黑色素瘤診治指南(2011版)〔J〕.臨床腫瘤學(xué)雜志,2012;17(2):159-71.

2李 靜,康曉靜,孫振柱,等. 23例原發(fā)性黏膜惡性黑色素瘤臨床病理分析〔J〕.現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué),2013;21(7): 1618-20.

3鄒建軍,陳華江,高 勇,等. 雌激素和孕激素受體在非小細(xì)胞肺癌中的表達(dá)〔J〕. 中國腫瘤臨床,2004;31(19): 1108-10.

4Rager EL,Bridgeford EP,Ollila DW. Cutaneous melanoma: update on prevention,screening,diagnosis,and treatment 〔J〕. Am Fam Phys,2005;72: 269-76.

5李 琳,王 暉,杜 俊,等. 雌激素受體α和β及表皮生長因子受體的表達(dá)與非小細(xì)胞肺癌臨床病理特點(diǎn)關(guān)系〔J〕. 現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué),2013;21(3): 539-43.

6林 葉,武鳳鳴. 雌激素受體在肝癌組織中的表達(dá)及其臨床意義〔J〕. 解剖學(xué)研究,2013;35(2): 97-100.

7徐學(xué)文,范 軍,曾桃英. 胃癌的雌激素受體表達(dá)與功能的初步研究〔J〕. 醫(yī)學(xué)綜述,2009;15(11): 1650-2.

8王宏偉,王家璧,蔓小紅,等. 惡性黑色素瘤患者雌激素受體和孕激素受體的檢測(cè)〔J〕. 中華皮膚科雜志,2003;36(6):346.

9Buzaid AC,Ross MI,Balch CM,etal. Critical analysis of the current American joint committee on cancer staging system for cutaneous melanoma and proposal of a new staging system〔J〕 .J Clin Oncol,1997;15(3):1039-51.