何曉燁 胡 予 蔡映云

(復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院老年病科，上海 200032)

糖尿病(DM)、高血壓、血脂異常和肥胖均是心血管病發(fā)病的“獨(dú)立”危險(xiǎn)因素。美國(guó)國(guó)家膽固醇教育計(jì)劃(NCEP)以及成人治療指南第Ⅲ版(ATPⅢ)指出，糖尿病患者是發(fā)生心血管事件的高危人群〔1，2〕。雖然臨床研究顯示，低密度脂蛋白-膽固醇(LDL-C)水平的升高是最主要的冠心病危險(xiǎn)因素〔3，4〕，但在2型糖尿病(T2DM)患者人群中，LDL-C的升高往往并不顯著，而LDL粒子結(jié)構(gòu)的異常，包括粒子體積變小、氧化修飾及非酶糖基化作用等則是更為主要的改變。其中致動(dòng)脈粥樣硬化作用最強(qiáng)的是小而密的LDL(sdLDL)〔4〕。與大而疏的LDL相比，sdLDL更具有致動(dòng)脈硬化的危險(xiǎn)。梯度凝膠電泳(GGE)是目前公認(rèn)的用于測(cè)定sdLDL的黃金方法，但由于該方法操作步驟復(fù)雜，不僅耗時(shí)而且費(fèi)用昂貴，因此未能廣泛用于臨床實(shí)驗(yàn)室的檢測(cè)。King等〔5〕在比較了臨床應(yīng)用三酰甘油(TG)、TG/高密度脂蛋白-膽固醇(HDL-C)或 LDL-C/ApoB這幾項(xiàng)指標(biāo)預(yù)測(cè)sdLDL的敏感性及特異性后指出，在T2DM患者人群中，切割點(diǎn)為1.4的TG/HDL-C是預(yù)測(cè)sdLDL升高的最佳指標(biāo)。本研究擬應(yīng)用TG/HDL-C為預(yù)測(cè)指標(biāo)，比較和分析老年和中青年T2DM患者sdLDL水平的變化情況及相關(guān)血脂譜的特點(diǎn)。

1 資料與方法

1.1研究對(duì)象 收集113例于2011年6～10月在我院老年病科住院治療的老年T2DM患者。入組條件為：①年齡≥60歲；②符合WHO1999年的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，排除1型糖尿??；③入組時(shí)未接受任何降脂治療；④排除甲狀腺功能減退、腎病綜合征、Cushing綜合征或正接受雌激素替代治療等會(huì)影響血脂代謝的情況。119例中青年T2DM患者主要來(lái)自于同期在我科門(mén)診參加體檢的志愿者，入組條件為40≤年齡<60歲，余入組條件同老年患者組。所有入組者均獲得知情同意。

1.2研究方法 符合入組條件的老年或中青年T2DM患者于空腹?fàn)顟B(tài)下(至少禁食8 h以上)采集靜脈血4～5 ml，分離血清后測(cè)定糖化血紅蛋白(HbA1c)和血脂譜。HbA1c的測(cè)定采用高效液相色譜法(HLC-723G7，日本Tosoh公司)。血脂譜中各項(xiàng)指標(biāo)均由日立7170全自動(dòng)生化儀自動(dòng)分析，其中TC和TG采用氧化酶法測(cè)定；HDL-C采用遮蔽法測(cè)定；當(dāng)TG<4.5 mmol/L時(shí)，LDL-C由Friedewald公式計(jì)算。根據(jù)HbA1c是否>7%或LDL-C是否<3.12 mmol/L將所有入組患者進(jìn)行分層、分組。依據(jù)文獻(xiàn)〔5〕報(bào)道，以1.4作為T(mén)G/HDL-C的切割點(diǎn)來(lái)評(píng)估和比較老年與中青年T2DM患者在不同HbA1c或LDL-C水平時(shí)sdLDL水平的變化情況，并分析血脂譜特點(diǎn)。

2 結(jié) 果

2.1各組血脂情況 與中青年T2DM患者相比，老年T2DM患者的TC、TG、HDL-C及LDL-C明顯降低(見(jiàn)表1)。在119例中青年T2DM患者中，約有58.82%的患者存在sdLDL水平的升高(即TG/HDL-C≥1.4)，該比例明顯高于老年T2DM患者人群(約33.63%)。

2.2LDL-C水平進(jìn)行分層后的統(tǒng)計(jì)結(jié)果 當(dāng)LDL-C<3.12 mmol/L時(shí)，約有51.52%的中青年T2DM患者存在sdLDL水平的升高，明顯高于老年T2DM患者(31.63%)(P<0.05)；老年sdLDL升高者除TG外，TC、HDL-C、LDL-C均明顯低于中青年患者(P<0.05)，見(jiàn)表2。當(dāng)LDL-C≥3.12 mmol/L時(shí)，中青年和老年T2DM患者組中發(fā)生sdLDL水平升高的患者比例分別為72.00%和46.67%(P>0.05)，老年sdLDL升高者除HDL-C低于中青年患者外，其余各項(xiàng)血脂譜指標(biāo)與中青年患者相比無(wú)顯著性差異(P>0.05)，見(jiàn)表2。

2.3HbA1c水平進(jìn)行分層后的統(tǒng)計(jì)結(jié)果 當(dāng)HbA1c≤7%時(shí)，約有62.12%的中青年T2DM患者存在sdLDL水平的升高，該比例明顯高于老年T2DM患者(30.77%)(P<0.05)，老年sdLDL升高者的TC、TG、HDL-C及LDL-C水平均明顯低于中青年患者(P<0.05)，見(jiàn)表3。當(dāng)HbA1c>7%時(shí)，中青年和老年T2DM患者組中發(fā)生sdLDL水平升高的患者比例分別為58.00%和40.00%(P>0.05)，老年sdLDL升高者僅TC和LDL-C明顯低于中青年患者，血脂譜的其他指標(biāo)在亞組間比較無(wú)顯著性差異(見(jiàn)表3)。

表1 以TG/HDL-C分層的老年和中青年T2DM患者一般情況、血糖控制水平及血脂譜比較

表2 根據(jù)LDL-C水平分層的各組患者一般情況、血糖控制水平及血脂譜情況

表3 根據(jù)HbA1c水平分層的各組患者一般情況、血糖控制水平及血脂譜情況

3 討 論

雖然LDL-C一直被視為冠心病的重要危險(xiǎn)因素，大量的臨床試驗(yàn)也證實(shí)了降低LDL-C有助于降低DM患者心血管事件的發(fā)生率和死亡率，但事實(shí)上大多數(shù)T2DM患者的LDL-C水平可以正?；騼H輕度升高，而表現(xiàn)為以TG升高、HDL-C降低以及sdLDL升高為主要特點(diǎn)的血脂譜異?！?〕。sdLDL除了易被氧化，引起血管內(nèi)皮和平滑肌損傷和通過(guò)與糖蛋白結(jié)合沉積在血管內(nèi)膜中外，還可因?yàn)榕cLDL受體親和力減弱，延遲血漿LDL清除、增加膽固醇在動(dòng)脈壁的沉積而導(dǎo)致動(dòng)脈硬化〔4〕。據(jù)調(diào)查，約有30～50%的T2DM患者存在sdLDL水平的升高〔7〕，因此了解T2DM患者人群中sdLDL的水平情況對(duì)預(yù)測(cè)其冠心病風(fēng)險(xiǎn)顯得尤為重要。

sdLDL作為L(zhǎng)DL的亞型之一，可通過(guò)GGE、密度梯度超速離心或質(zhì)子核磁共振(NMR)等方法出來(lái)〔8〕，但由于這些方法費(fèi)用昂貴、操作復(fù)雜，不能作為常規(guī)的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)手段，King等〔5〕的研究指出，當(dāng)TG/HDL-C切割點(diǎn)為1.4時(shí)，用該指數(shù)預(yù)測(cè)sdLDL升高的特異性和敏感性可分別達(dá)到79%和80%，是最佳的預(yù)測(cè)指標(biāo)。

在本研究中，我們應(yīng)用TG/HDL-C比值評(píng)估和比較了老年和中青年T2DM患者血脂譜特點(diǎn)及sdLDL的變化情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，老年T2DM患者的TC、TG、HDL-C及LDL-C明顯低于中青年T2DM患者，且與老年T2DM患者相比，中青年T2DM患者中發(fā)生sdLDL水平升高的患者比例更高。我國(guó)的流行病學(xué)調(diào)查研究顯示，血脂水平會(huì)隨著年齡而發(fā)生有規(guī)律的變化，一般在20～60歲間受年齡影響較大，60歲以后變動(dòng)幅度較小〔9〕。這可能是因?yàn)殡S著增齡，機(jī)體對(duì)膽固醇的吸收減少或肝臟合成膽固醇的能力下降，因此65歲以后(尤其是男性)TC和LDL-C開(kāi)始下降〔10〕。這提示了，對(duì)于不同年齡層的DM患者，血脂控制的策略和目標(biāo)應(yīng)體現(xiàn)個(gè)體化的原則和特色。

本研究的進(jìn)一步結(jié)果顯示，即使是在LDL-C水平正常(<3.12 mmol/L)的情況下，也有一定比例的DM患者存在sdLDL水平的升高，而且該比例在中青年T2DM患者人群中要明顯高于老年T2DM患者，這一差異在LDL≥3.12 mmol/L時(shí)反而不明顯。這提示了如果僅以LDL-C是否超標(biāo)來(lái)評(píng)估T2DM患者(尤其是中青年患者)發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的話，存在低估的可能性。而且僅僅根據(jù)LDL-C水平來(lái)決定血脂干預(yù)策略或時(shí)機(jī)的話也可能存在一定的偏移。

UKPDS研究指出，DM患者形成冠心病的五大危險(xiǎn)因素依次為：LDL-C升高、HDL-C降低、高血壓、高血糖和吸煙〔11〕。雖然強(qiáng)化血糖控制有助于減少糖尿病微血管并發(fā)癥的發(fā)生，但是心血管事件等大血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)仍然較高，其中血脂異常的貢獻(xiàn)不可忽視〔11〕。胰島素抵抗?fàn)顩r下的高胰島素水平可通過(guò)降低脂蛋白酶的活性、增加富含TG脂蛋白在外周循環(huán)中的停留時(shí)間來(lái)影響脂代謝，從而升高sdLDL水平。此外，胰島素抵抗還可增加肝臟合成TG，進(jìn)而促進(jìn)VLDL1和sdLDL的生成。我們的研究顯示，在血糖控制較好(HbA1c≤7%)的情況下，中青年T2DM患者人群中發(fā)生sdLDL水平升高的患者比例要明顯高于老年T2DM患者，這一差異在HbA1c>7%時(shí)反而不明顯，提示對(duì)于T2DM患者而言(尤其是中青年患者)，在強(qiáng)調(diào)血糖控制的同時(shí)應(yīng)更早、更積極地開(kāi)始調(diào)脂治療。

4 參考文獻(xiàn)

1Grundy SM.Approach to lipoprotein management in 2001 National Cholesterol Guidelines〔J〕.Am J Cardiol，2002;90:11i-21i.

2Grundy SM，Cleeman JI，Merz CN,etal.Implications of recent clinical trials for the national cholesterol education program adult treatment panel Ⅲ guidelines 〔J〕.J Am Coll Cardiol，2004;44:720-32.

3Grundy SM.Role of low-density lipoproteins in atherogenesis and development of coronary heart disease〔J〕.Clin Chem，1995;41:139-46.

4楊文英.2型糖尿病伴血脂異常的可能機(jī)制〔J〕.國(guó)外醫(yī)學(xué)內(nèi)分泌學(xué)分冊(cè)，2004;24(3):1-4.

5King RI，F(xiàn)lorkowski CM，Yeo J,etal.What is the best predictor of the atherogenic LDL subclass phenotype ′pattern B′ in patients with type 2 diabetes mellitus〔J〕.Ann Clin Biochem，2011;48:166-9.

6Armin Steinmetz.Lipid-lowering therapy in patients with type 2 diabetes：the case for early intervention〔J〕.Diabetes Metab Res Rev，2008;24:286-93.

7Mykkanen L，Kuusisto J，Haffner SM,etal.LDL size and risk of coronary heart disease in elderly men and women〔J〕.Arterioscler Thromb Vasc Biol，1999；19:2742-8.

8Hirano T，Ito Y，Yoshino G.Measurement of small dense low-density lipoprotein particles〔J〕.J Atheroscler Thromb，2005;12:67-72.

9遲家敏，孫美珍,黎 健,等.實(shí)用血脂學(xué)〔M〕.北京：人民衛(wèi)生出版社,2010:321-30.

10趙水平，王鐘林，陸宗良.臨床血脂學(xué)〔M〕.長(zhǎng)沙：湖南科學(xué)技術(shù)出版社，1997：163-8.

11UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group.Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complication in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34)〔J〕.Lancet，1998;352:854-65.