榮 亮 侯 慧 鄭森元 李 可

(新疆醫(yī)科大學(xué)第五附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，新疆 烏魯木齊 830011)

經(jīng)內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術(shù)(ERCP)術(shù)后胰腺炎(PEP)是ERCP術(shù)后最常見(jiàn)、最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，發(fā)病率約為 1.8%～7.2%。雖然大多數(shù)的PEP為輕中度，但是仍有 0.3%～0.6%的患者進(jìn)一步發(fā)展出現(xiàn)胰腺壞死、多器官衰竭甚至死亡〔1，2〕。非甾體類(lèi)抗炎藥(NSAIDs)是重癥急性胰腺炎患者血清中磷脂酶A2(PLA2)的有效抑制劑〔3〕，能緩解 PLA2對(duì)一些重要器官和組織的損傷。目前的研究表明單一劑量的吲哚美辛預(yù)防PEP效果明顯〔4～6〕，系統(tǒng)評(píng)價(jià)也表明吲哚美辛可降低PEP的發(fā)病率〔7〕。目前臨床常用生長(zhǎng)抑素類(lèi)藥物如奧曲肽預(yù)防PEP和ERCP術(shù)后高淀粉血癥的發(fā)生，本研究通過(guò)比較吲哚美辛和奧曲肽預(yù)防PEP和高淀粉血癥的效果，為以后的治療提供指導(dǎo)。

1 資料和方法

1.1對(duì)象 2010年1月至2012年12月，按既定標(biāo)準(zhǔn)共納入243例接受ERCP治療的患者，其中男107例，女136例；年齡61～78〔平均(69.3±8.2)歲〕；膽總管結(jié)石201例，膽管癌34例，膽囊癌8例。

1.1.1入選標(biāo)準(zhǔn) (1)年齡>60歲擬行ERCP治療的患者；(2)術(shù)前血清淀粉酶均在正常范圍；(3)患者及家屬同意。

1.1.2排除標(biāo)準(zhǔn) (1)對(duì)吲哚美辛治療禁忌；(2)急性胰腺炎活動(dòng)期、慢性胰腺炎病史或糖尿病患者；(3)妊娠或哺乳期婦女；(4)對(duì)頭孢類(lèi)抗生素、NSAIDs和造影劑過(guò)敏；(5)患有嚴(yán)重心功能不全或肝、腎功能不全的患者；(6)嚴(yán)重膽道感染；(7)有穿孔或出血并發(fā)癥的患者；(8)術(shù)前1 w內(nèi)服用過(guò)NSAIDs。

1.1.3剔除標(biāo)準(zhǔn) (1)未按要求使用吲哚美辛；(2) 入選后發(fā)現(xiàn)不符合入選標(biāo)準(zhǔn)；(3)期間使用干擾本研究藥物如生長(zhǎng)抑素類(lèi)藥物；(4)因其他原因無(wú)法完成ERCP者。

1.2分組 考慮病種因素的影響最大，故采用分層隨機(jī)的方法進(jìn)行分組。按病種共設(shè)膽總管結(jié)石、膽管癌、膽囊癌病種層，并獨(dú)立設(shè)定各層使用的隨機(jī)序列表。符合入選標(biāo)準(zhǔn)的患者，按其病種進(jìn)入對(duì)應(yīng)的病種層，再于該層內(nèi)隨機(jī)分配至各組，最終將243例患者隨機(jī)分為三組。其中吲哚美辛組81例，奧曲肽組78例，安慰劑組84例。三組患者性別、年齡、身高、體重、疾病診斷、ERCP操作時(shí)間等均無(wú)顯著差異(均P>0．05)，見(jiàn)表1。

表1 三組患者一般情況〔n(%)〕

1.3方法 三組患者術(shù)前15 min均予以肌肉注射山莨菪堿10 mg、地西泮10 mg、哌替啶50 mg，并按照下列給藥方法給藥并進(jìn)行ERCP，Ⅰ組：吲哚美辛組：術(shù)前30 min經(jīng)直腸予以吲哚美辛100 mg；Ⅱ組：奧曲肽組：術(shù)前30 min給予0.9%NaCl 1 000 ml+奧曲肽6 mg靜脈滴注；Ⅲ組：安慰劑組：維生素C 100 mg，術(shù)前30 min口服給藥。所有患者均選用OlympusJF-260V型十二指腸側(cè)視內(nèi)鏡，泛影葡胺或碘普羅胺作為造影劑，并且均由熟練的內(nèi)鏡醫(yī)師進(jìn)行操作，術(shù)后以相同劑量生理鹽水作為空白對(duì)照。ERCP術(shù)后常規(guī)處理(包括禁食、抑酸、抗感染、補(bǔ)液支持治療等)。

1.4觀察指標(biāo) 由專(zhuān)門(mén)培訓(xùn)的醫(yī)師(觀察者)分別于術(shù)前、術(shù)后3、24 h檢測(cè)患者的血清淀粉酶水平，并記錄其腹痛、惡心、嘔吐等癥狀；評(píng)估PEP和高淀粉酶血癥的發(fā)生率及嚴(yán)重程度。PEP診斷標(biāo)準(zhǔn)：ERCP術(shù)后24 h以?xún)?nèi)新出現(xiàn)或加重的腹痛癥狀，并伴有血清淀粉酶水平升高并大于正常的3倍以上者為PEP；只有淀粉酶超過(guò)正常上限而無(wú)癥狀，則定為高淀粉酶血癥，并根據(jù)Cotton標(biāo)準(zhǔn)，將其嚴(yán)重程度分為輕、中、重型。

2 結(jié) 果

2.1血清淀粉酶檢測(cè)結(jié)果 三組患者ERCP術(shù)前血清淀粉酶均在正常范圍內(nèi)，經(jīng)方差分析無(wú)顯著性差異(P=0.940)，故不再進(jìn)行統(tǒng)計(jì)控制-協(xié)方差分析。ERCP術(shù)后3、24 h，吲哚美辛組和奧曲肽組血清淀粉酶水平均低于安慰劑組(均P<0.05)，吲哚美辛組與奧曲肽組相比無(wú)顯著差異(P>0.05)。見(jiàn)表2，表3。

表2 三組患者不同時(shí)點(diǎn)血清淀粉酶水平比較

表3 三組患者術(shù)后時(shí)點(diǎn)與術(shù)前時(shí)點(diǎn)血清淀粉酶水平組內(nèi)比較

2.2PEP及高淀粉酶血癥發(fā)生情況 243例中發(fā)生PEP 22例(9．05%)，按Cotton標(biāo)準(zhǔn)對(duì)PEP分型，輕型14例，中型7例，重型1例；吲哚美辛組與安慰劑組相比、奧曲肽組與安慰劑組相比差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而吲哚美辛組和奧曲肽組相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.942)。見(jiàn)表4。

表4 三組患者PEP發(fā)生情況〔n(%)〕

243例中發(fā)生ERCP術(shù)后高淀粉酶血癥24例(9.88%)，其中吲哚美辛組2例(2.47%)，奧曲肽組1例(1.28%)，安慰劑組11例(13.10%)；吲哚美辛組與安慰劑組相比、奧曲肽組與安慰劑組相比差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而吲哚美辛組和奧曲肽組相比無(wú)明顯差異(P=0.58)。

3 討 論

除了重視和降低PEP發(fā)生的危險(xiǎn)因素，各國(guó)學(xué)者也一直在努力尋找能有效預(yù)防PEP發(fā)生的藥物。目前一些研究認(rèn)為奧曲肽及加貝酯能夠降低PEP的發(fā)生率，但是這兩種藥物都需要經(jīng)靜脈途徑給藥，且價(jià)格昂貴〔8, 9〕。

PEP發(fā)病過(guò)程中，由于磷脂細(xì)胞系統(tǒng)被激活，導(dǎo)致溶酶體膜被破壞并釋放PLA2。PLA2在少量膽酸的參與作用下，分解細(xì)胞膜的磷脂，產(chǎn)生溶血腦磷脂和溶血磷脂酰膽堿，其細(xì)胞毒作用可引起胰腺、腎、肺、腦等組織器官的凝固性壞死、溶血和脂肪壞死等。與此同時(shí)， PLA2可使細(xì)胞膜磷脂釋放出花生四烯酸，并經(jīng)環(huán)氧化酶的作用生成多種炎癥介質(zhì)。因此，PLA2在急性胰腺炎初始的炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)中，對(duì)于調(diào)控炎癥介質(zhì)因子方面，發(fā)揮了至關(guān)重要的作用〔2〕。近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)， PLA2對(duì)胰腺組織的損害比胰蛋白酶的危害更大。而NSAIDs 類(lèi)藥物作為 PLA2、前列腺素以及中性粒細(xì)胞的抑制劑，能夠預(yù)防和阻斷炎癥的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，從而阻止了胰腺炎的發(fā)生和發(fā)展。常用的藥物有雙氯芬酸和吲哚美辛，具有副作用小、價(jià)格低廉和給藥方便等優(yōu)點(diǎn)。循證醫(yī)學(xué)也表明NSAIDs 類(lèi)藥物能有效預(yù)防PEP 的發(fā)生〔7，10〕。

本研究結(jié)果說(shuō)明吲哚美辛能有效的預(yù)防PEP和高淀粉酶血癥的發(fā)生，且無(wú)嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)發(fā)生，證明吲哚美辛的藥物安全性可靠。本研究還說(shuō)明吲哚美辛預(yù)防ERCP術(shù)后高淀粉血癥和胰腺炎的效果與奧曲肽基本等同。

經(jīng)直腸給藥能有效地避免吲哚美辛口服后引起的惡心、口腔潰瘍、食欲不振、消化道潰瘍甚至出血等并發(fā)癥的發(fā)生；此外經(jīng)直腸給藥的生物利用度較高，基本上達(dá)到100%，并且起效快，約30～90 min藥物濃度就能達(dá)到高峰。但是對(duì)于合并有凝血功能障礙的患者，需慎用或不用吲哚美辛，因其能抑制血小板聚集，從而延長(zhǎng)出凝血時(shí)間。

綜上，吲哚美辛能有效預(yù)防高淀粉酶血癥和PEP的發(fā)生，效果較奧曲肽無(wú)明顯差異，并且吲哚美辛藥物安全性可靠，具有較好的性?xún)r(jià)比，建議在有發(fā)生PEP高危的人群中使用。

4 參考文獻(xiàn)

1Freeman ML, Disario JA, Nelson DB,etal. Risk factors for post-ERCP pancreatitis: a prospective, multicenter study〔J〕. Gastrointest Endosc, 2001;54(4):425-34.

2Andriulli A, Leandro G, Niro G,etal. Pharmacologic treatment can prevent pancreatic injury after ERCP: a meta-analysis〔J〕. Gastrointest Endosc, 2000;51(1):1-7.

3Makela A, Kuusi T, Schroder T. Inhibition of serum phospholipase-A2 in acute pancreatitis by pharmacological agents in vitro〔J〕. Scand J Clin Lab Invest, 1997;57(5):401-7.

4Murray B, Carter R, Imrie C,etal. Diclofenac reduces the incidence of acute pancreatitis after endoscopic retrograde cholangiopancreatography〔J〕. Gastroenterology, 2003;124(7):1786-91.

5Khoshbaten M, Khorram H, Madad L,etal. Role of diclofenac in reducing post-endoscopic retrograde cholangiopancreatography pancreatitis〔J〕. J Gastroenterol Hepatol, 2008;23(7-2):e11-6.

6Montano-Loza A, Rodriguez-Lomel X, Garcia CJ,etal. Effect of the administration of rectal indomethacin on amylase serum levels after endoscopic retrograde cholangiopancreatography, and its impact on the development of secondary pancreatitis episodes〔J〕. Rev Esp Enferm Dig, 2007;99(6):330-6.

7Elmunzer BJ, Waljee AK, Elta GH,etal. A meta-analysis of rectal NSAIDs in the prevention of post-ERCP pancreatitis〔J〕. Gut, 2008;57(9):1262-7.

8李兆申，張文俊，潘 雪，等. 奧曲肽預(yù)防ERCP術(shù)后胰腺炎及高淀粉酶血癥的多中心隨機(jī)對(duì)照臨床研究〔J〕. 中華消化內(nèi)鏡雜志, 2004;21(5):301-5.

9Manes G, Ardizzone S, Lombardi G,etal. Efficacy of postprocedure administration of gabexate mesylate in the prevention of post-ERCP pancreatitis: a randomized, controlled, multicenter study〔J〕. Gastrointest Endosc,2007; 65(7):982-7.

10賴(lài) 微.雙氯芬酸及吲哚美辛預(yù)防經(jīng)內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術(shù)后胰腺炎療效與安全性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)〔D〕. 瀘州醫(yī)學(xué)院碩士論文,2012.