窠文博 姜 雷 李育泉 魏茂強(qiáng) 陳 燕 趙 鵬

(蘭州大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，甘肅 蘭州 730000)

胃癌的治療手段主要有手術(shù)、化療，外科手術(shù)是目前唯一有可能治愈該疾病的手段〔1〕。然而大多數(shù)患者一經(jīng)診斷即為進(jìn)展期胃癌，局部進(jìn)展期胃癌即使行根治術(shù)后預(yù)后仍較差，5年生存率約為10%～30%〔2〕，為此，各個(gè)國(guó)家都在嘗試各種治療手段以期提高其生存時(shí)間。在歐洲國(guó)家胃癌的5年生存率約為20%～30%，而在日本大約為60%〔3〕。究其原因除了和日本早期胃癌的比例較高以外，還可能和這些國(guó)家的治療策略不同相關(guān)。有研究表明新輔助化療可以通過(guò)降低患者的病理分期從而提高病灶的手術(shù)切除率〔4〕。最近一項(xiàng)報(bào)道顯示，新輔助化療在局部進(jìn)展期胃癌的治療中有良好的療效〔5〕。然而，對(duì)于新輔助化療缺乏有效的反應(yīng)可能會(huì)延誤手術(shù)切除治療的時(shí)機(jī)且化療誘導(dǎo)毒性可能會(huì)增加手術(shù)并發(fā)癥〔6〕。因此，新輔助化療是否可以改善胃癌患者的預(yù)后尚無(wú)定論〔7〕，本文旨在用Meta分析的方法定量評(píng)價(jià)新輔助化療在胃癌治療中的有效性，以期為臨床實(shí)踐提供決策依據(jù)。

1 材料與方法

1.1研究對(duì)象標(biāo)準(zhǔn) ①經(jīng)組織病理學(xué)檢查證實(shí)為胃癌的患者；②進(jìn)展期胃癌患者，重要臟器功能正常，能耐受手術(shù)治療和化療的患者，其年齡、性別、種族、國(guó)籍不限，術(shù)后有隨訪；③排除腫瘤復(fù)發(fā)、二次手術(shù)、其他臟器合并有腫瘤的患者，對(duì)化療過(guò)敏者及孕婦；任何時(shí)間接受了放療、免疫治療、生物治療者；失訪率超過(guò)20%的研究。

1.2觀察指標(biāo) ①術(shù)后三年生存率；②術(shù)后五年生存率；③R0手術(shù)切除率；④術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率。

1.3檢索策略 中文檢索詞為“胃癌、胃腫瘤、新輔助化療、術(shù)前化療”。英文以“Gastric cancer；Stomach cancer；Neoadjuvant chemotherapy； Preoperative chemotherapy；Neoadjuvant therapy；5-year survival rates；Radical resection”為檢索詞。計(jì)算機(jī)檢索PubMed (1966-2012.6)、Cochrane library、 EMABSE、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(1978-2012.6)、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(1994-2008.6)、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(1989-2008.6)，無(wú)語(yǔ)種和出版類型的限定，并積極與本領(lǐng)域的專家及通訊作者聯(lián)系，核實(shí)出未檢出的信息。閱讀了與新輔助化療的相關(guān)的臨床實(shí)踐指南，利用網(wǎng)絡(luò)查詢相關(guān)信息，并查找相關(guān)研究的參考文獻(xiàn)。隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)檢索遵循Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)5.1中描述的RCT檢索策略。檢索詞根據(jù)具體數(shù)據(jù)庫(kù)調(diào)整，所有檢索采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式，且所有檢索策略通過(guò)多次預(yù)檢索后確定。

1.4文獻(xiàn)篩選和資料提取 首先瀏覽文獻(xiàn)題名和摘要，排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)后，對(duì)可能符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)由作者獲取原文并閱讀全文，以確定是否符合納入標(biāo)準(zhǔn)并提取相關(guān)資料，核對(duì)納入文獻(xiàn)的結(jié)果。對(duì)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的RCT進(jìn)行資料提取，填寫(xiě)資料提取表格。提取資料內(nèi)容包括：①作者信息、出版年限、樣本量、化療方案；②試驗(yàn)的基本情況、兩組患者的基線情況和疾病狀況；③試驗(yàn)設(shè)計(jì)、研究時(shí)間和隨訪時(shí)間、干預(yù)措施、失訪人數(shù)和失訪處理、反應(yīng)研究質(zhì)量的指標(biāo)等；④結(jié)局測(cè)量指標(biāo)：術(shù)后三年生存率；術(shù)后五年生存率；R0手術(shù)切除率；術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率。

1.5文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入文獻(xiàn)按照Cochrane handbook 5.0手冊(cè)提供的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)估： ①隨機(jī)序列的產(chǎn)生是否正確；②是否采用分配隱藏；③是否采用盲法；④是否存在選擇性報(bào)告結(jié)果偏倚；⑤結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性，失訪情況；⑥其他偏倚來(lái)源。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Rev Man 5.1版軟件進(jìn)行Meta分析，按照Meta分析要求整理文獻(xiàn)數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)或優(yōu)勢(shì)比(OR)為療效分析統(tǒng)計(jì)量，計(jì)量資料采用加權(quán)均數(shù)差(WMD)或標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(SMD)。各效應(yīng)量均以95%可信區(qū)間(CI)表示。參數(shù)估計(jì)時(shí)，先做異質(zhì)性檢驗(yàn)。無(wú)異質(zhì)性選擇固定效應(yīng)模型，如果存在異質(zhì)性則選擇隨機(jī)效應(yīng)模型。如果異質(zhì)性較大采用描述性分析。必要時(shí)采取敏感性分析檢驗(yàn)結(jié)果的穩(wěn)定性。采用Review Manager 5.1分析軟件繪制森林圖和漏斗圖。

2 結(jié) 果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初檢有關(guān)文獻(xiàn)439篇。閱讀題名、摘要,排除綜述13篇,放療加化療15篇,其他非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、非臨床研究文獻(xiàn)284篇,干預(yù)措施不符77篇。剩余50篇查找原文,排除未達(dá)到納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)40篇,最終納入的10個(gè)研究均為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，共4 386例患者，各納入研究的基本特征見(jiàn)表1。

表1 納入研究的基本特征

2.2納入研究的方法學(xué)質(zhì)量 3個(gè)研究〔9，13，16〕采用是隨機(jī)分配，其他研究未描述隨機(jī)的具體方法。10個(gè)研究中，2個(gè)研究〔4，9〕的隱藏分組方法采用密封信封的方法，其他研究未描述。10個(gè)研究中,1個(gè)研究〔4〕采用了雙盲,其他研究都未描述盲法。10個(gè)研究均有失訪。見(jiàn)表 2。

2.3Meta分析結(jié)果

2.3.1三年總生存率 納入5個(gè)研究,共978例〔4，12～15〕，新輔助化療組505例，手術(shù)組473例。新輔助化療組與手術(shù)組在三年生存率方面的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,合并OR值為1.74，95%CI為(1.31，2.29)，且5個(gè)研究同質(zhì)性較好(I2=0%，P=0.93)，合并統(tǒng)計(jì)量采用固定效應(yīng)模型，合并效應(yīng)量檢驗(yàn)Z=3.88，P值為0.000 1。見(jiàn)圖 1。

2.3.2五年總生存率 納入7個(gè)研究，共1 376例〔4，8～10，13～15〕，新輔助化療組648例，手術(shù)組728例。新輔助化療組與手術(shù)組在五年生存率方面的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，合并OR值為1.52，95%CI為(1.15，2.01)，納入研究的同質(zhì)性較好(I2=4%，P=0.39),合并統(tǒng)計(jì)量采用固定效應(yīng)模型，合并效應(yīng)量檢驗(yàn)Z=2.97，P值為0.003。見(jiàn)圖2。

2.3.3R0手術(shù)切除率 納入6個(gè)研究，共990例〔4，9，12，14～16〕，新輔助化療組482例，手術(shù)組508例。新輔助化療組與手術(shù)組在R0手術(shù)切除率方面的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，合并OR值為1.78，95%CI為(1.32，2.41)，納入的研究同質(zhì)性較好(I2=0%,P=0.71)，合并統(tǒng)計(jì)量采用固定效應(yīng)模型，合并效應(yīng)量檢驗(yàn)Z=3.78，P值為0.000 2。見(jiàn)圖3。

2.3.4術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率 納入6個(gè)研究，共1 042例〔4，10，12～15〕，新輔助化療組511例，手術(shù)組531例。新輔助化療組與手術(shù)組在術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率方面的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，合并OR值為1.74，95%CI為(0.94，3.22)，納入的研究存在異質(zhì)性(I2=64%,P=0.02)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并統(tǒng)計(jì)量，合并效應(yīng)量檢驗(yàn)Z=1.77，P值為0.08。見(jiàn)圖4。

表2 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)

圖1 新輔助化療組與手術(shù)組對(duì)胃癌患者3年生存率影響的比較

圖2 新輔助化療組與手術(shù)組對(duì)胃癌患者5年生存率影響的比較

圖3 新輔助化療組與手術(shù)組對(duì)胃癌患者手術(shù)切除率的比較

圖4 新輔助組與手術(shù)組術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率的比較(隨機(jī)效應(yīng)模型)

3 討 論

新輔助化療能否使患者生存受益一直是臨床關(guān)注的焦點(diǎn)，為此本研究用Meta分析的方法定量評(píng)價(jià)了其有效性，結(jié)果提示新輔助化療可以提高患者三年總體生存率，并且增加R0手術(shù)切除率，然而新輔助化療能否提高胃癌患者五年總生存率仍存在爭(zhēng)議〔7〕，但是從本次納入研究的數(shù)據(jù)來(lái)看，新輔助化療組和手術(shù)組在患者五年生存率方面的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，即接受新輔助化療的患者療效優(yōu)于手術(shù)組。對(duì)于術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率結(jié)果顯示差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是由于納入的研究所使用化療方案不同、納入患者的標(biāo)準(zhǔn)不同，術(shù)后并發(fā)癥的評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)不一致等可能會(huì)影響結(jié)論的內(nèi)在真實(shí)性。

為了增加R0手術(shù)切除率和總體生存率，我們采取早診斷，降低腫瘤分期等措施。在日本，早診斷是非常有臨床意義的，它可以給患者帶來(lái)很好的生存結(jié)局，然而，在胃癌發(fā)病率較低的國(guó)家，大規(guī)模的篩查是不可行的。雖然我們?cè)谑中g(shù)治療胃癌方面做了很多努力，如淋巴結(jié)清掃術(shù)D1、D2、D3等等，但通過(guò)提高手術(shù)水平改善患者預(yù)后達(dá)到了一個(gè)瓶頸。所以我們需要尋找新的輔助治療手段，而新輔助化療就是一個(gè)有潛力的有效的輔助治療措施。

然而新輔助化療仍然有其局限性，有些患者對(duì)于新輔助化療不敏感，可能延誤手術(shù)時(shí)機(jī)，所以我們需要對(duì)敏感的患者進(jìn)行篩選，在術(shù)前進(jìn)行影像學(xué)檢查或者腹腔鏡檢查，確定腫瘤分期，對(duì)于腫瘤已浸出漿膜，伴或不伴有腹膜種植轉(zhuǎn)移的患者采取新輔助化療，若進(jìn)行兩個(gè)周期的化療后復(fù)查，發(fā)現(xiàn)腫瘤未有縮小反而增大，說(shuō)明患者對(duì)于術(shù)前化療不敏感，應(yīng)當(dāng)立即手術(shù)干預(yù)，防止疾病的進(jìn)一步惡化。另外，通過(guò)影像學(xué)和腹腔鏡對(duì)胃癌分期的定位，我們要恰當(dāng)?shù)倪x擇新輔助化療的應(yīng)用方案，盡可能減少術(shù)后并發(fā)癥，降低腫瘤分期，增加手術(shù)切除率。目前臨床上多采取聯(lián)合用藥方式，但仍然以氟尿嘧啶為基礎(chǔ)，可見(jiàn)其在臨床上對(duì)胃癌進(jìn)展期患者有效，且耐受性好。當(dāng)前通過(guò)分子生物學(xué)研究，了解患者基因分型以確定患者是否對(duì)于新輔助化療敏感，從而選擇相應(yīng)的個(gè)體化療方案也是可行的。

我們的Meta分析顯示新輔助化療、手術(shù)、術(shù)后化療三聯(lián)療法相比較單純手術(shù)或手術(shù)后化療，對(duì)于局部晚期胃癌患者有更好的療效。理論上，對(duì)于新輔助化療有高反應(yīng)的已經(jīng)發(fā)生轉(zhuǎn)移的患者推薦術(shù)前化療，因?yàn)榭焖俣咝У闹委煷胧┛梢燥@著降低腫瘤分期，并且增加R0手術(shù)的切除率，從而提高胃癌患者的總體生存率。但對(duì)于術(shù)前采取新輔助化療時(shí)，疾病發(fā)生了進(jìn)展和惡化也是我們需要擔(dān)憂的問(wèn)題，這樣不僅讓患者喪失了接受手術(shù)的時(shí)機(jī)，而且疾病的進(jìn)一步發(fā)展增加了手術(shù)的難度。Cunningham等〔4〕組和Hartgrink等〔9〕組共154例患者在新輔助化療時(shí)疾病都發(fā)生了進(jìn)展，術(shù)前化療組68例患者中，46例進(jìn)行了姑息手術(shù)，22例無(wú)法切除；手術(shù)組86例中，姑息手術(shù)75例，11例無(wú)法切除。這說(shuō)明手術(shù)組的切除率較高，所以新輔助化療后疾病進(jìn)展和惡化對(duì)于手術(shù)切除率的影響并不大。

新輔助化療相比較輔助化療仍然具有其優(yōu)越性：①原發(fā)腫瘤的切除可能會(huì)刺激剩余腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)；②術(shù)后腫瘤及周圍組織血供發(fā)生改變影響化療藥物濃度及放療的效果；③對(duì)于新輔助化療、放療的組織病理學(xué)反應(yīng)與預(yù)后呈正相關(guān)；④降低腫瘤分期，提高手術(shù)切除率；⑤防止腫瘤細(xì)胞在術(shù)中播散，降低腫瘤細(xì)胞活性；⑥消除潛在的微轉(zhuǎn)移灶，降低術(shù)后轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的可能；⑦了解術(shù)前患者對(duì)藥物的敏感性，以便為術(shù)后化療提供依據(jù)〔17〕。因此，新輔助化療仍然具有其可行性。

納入的10項(xiàng)研究中，Hartgrink等〔9〕，Cunningham等〔4〕，Nio等〔8〕，Imano等〔13〕組在研究中詳細(xì)描述了分配隱藏、失訪人數(shù)、隨訪時(shí)間、暴露的實(shí)施、研究的設(shè)計(jì)等，研究質(zhì)量較高，可靠性好，而其他研究?jī)H提到隨機(jī)分組但是并沒(méi)有介紹隨機(jī)方法，隨訪時(shí)間等也未做描述，文獻(xiàn)質(zhì)量較低。10篇文獻(xiàn)質(zhì)量高低不等，故納入研究存在選擇性報(bào)告偏倚、由于外科試驗(yàn)的特殊性，新輔助化療組合單純手術(shù)組在試驗(yàn)過(guò)程中無(wú)法實(shí)施盲法，因此測(cè)量性偏倚和實(shí)施偏倚的可能性很大。本系統(tǒng)評(píng)價(jià)在評(píng)價(jià)研究過(guò)程中，納入文獻(xiàn)質(zhì)量參差不齊，納入研究樣本量偏小，對(duì)于術(shù)后并發(fā)癥的評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)沒(méi)有統(tǒng)一，可能會(huì)影響結(jié)果的穩(wěn)定性。且在分析新輔助化療對(duì)術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率影響時(shí)納入的6篇文獻(xiàn)存在異質(zhì)性(I2=64%，P=0.02)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并統(tǒng)計(jì)量后，得出新輔助化療組和單純手術(shù)組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。綜上因素，在一定程度上降低了本次系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果的可靠性。

新輔助化療的治療方案在亞洲和西方國(guó)家是不同的，在亞洲主要采用日本的口服5-Fu(氟尿嘧啶)、UFT(優(yōu)福定)、5-DFUR(去氧氟尿苷)，而西方國(guó)家采取靜脈注射化療藥物，所以術(shù)前化療的效果會(huì)受到化療方案不同，劑量不同和用法不同，聯(lián)合或單一的化療,有無(wú)放射治療等因素的影響。Cunningham等〔4〕的研究表明，術(shù)前采用ECF(表柔比星、順鉑、5-氟尿嘧啶)可以提高總體生存率，在超過(guò)500例病人中，相比較單純手術(shù)，術(shù)前采用ECF可以降低25%的死亡人數(shù)。Wagner等〔18〕學(xué)者撰寫(xiě)的Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)已證實(shí)了ECF方案在進(jìn)展期胃癌患者中的有效性，但是亞洲人群對(duì)該方案的耐受性差。目前胃癌的化療NCCN指南仍推薦以氟尿嘧啶類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療。

對(duì)于某些對(duì)術(shù)前化療耐受性較好的局部晚期胃癌患者，術(shù)前化療可延長(zhǎng)其生存期，因此，新輔助化療有望成為局部進(jìn)展期胃癌患者的最佳選擇，它可以作為局部進(jìn)展期胃癌患者的一項(xiàng)治療手段。但是，我們?nèi)匀恍枰啻髽颖?，高質(zhì)量，多中心的前瞻性研究進(jìn)一步證實(shí)。

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