張 妮 曾維威 張獻(xiàn)全

(重慶醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院腫瘤科，重慶 400010)

肺癌已經(jīng)成為我國(guó)惡性腫瘤死亡的首位原因，目前我國(guó)肺癌發(fā)病率每年增長(zhǎng)26.9%〔1〕。大量的隨機(jī)試驗(yàn)和META分析證實(shí)以鉑類為基礎(chǔ)聯(lián)合化療可顯著延長(zhǎng)晚期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者的生存期和改善其生活質(zhì)量〔2〕。培美曲塞是一種通過(guò)破壞細(xì)胞內(nèi)葉酸依賴性的正常代謝過(guò)程，抑制細(xì)胞復(fù)制的新一代抗腫瘤藥物〔3～7〕。國(guó)內(nèi)對(duì)其臨床療效和安全性研究較少。因此，本文對(duì)培美曲塞維持治療晚期NSCLC的療效和安全性進(jìn)行Meta分析。

1 資料與方法

1.1研究設(shè)計(jì) 采用隨機(jī)對(duì)照研究(RCT)，無(wú)論是否采用盲法。

1.2研究對(duì)象 納入標(biāo)準(zhǔn)：①納入年齡≥60歲，無(wú)性別限制，經(jīng)病理/細(xì)胞學(xué)檢查證實(shí)的晚期NSCLC患者；②一線接受化療(化療方案不限)4～6個(gè)周期后疾病得到控制完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)；③Kamofsky評(píng)分≥60分或ECOG評(píng)分為0～2分；排除標(biāo)準(zhǔn)：①無(wú)法獲得全文的會(huì)議摘要；②Jadad分在3分以下的文章；③干預(yù)措施為非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；④觀察治療不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。⑤治療前無(wú)化療禁忌證，肝腎功、血液學(xué)、心電圖無(wú)明顯異常。排除合并有小細(xì)胞肺癌或其他惡性腫瘤。

1.3干預(yù)措施 培美曲塞單藥維持治療 vs 對(duì)照組〔最佳支持治療(BSC)〕，不限制培美曲塞劑量和療程。

1.4結(jié)局指標(biāo) 主要觀察指標(biāo)：疾病控制率(DC)；次要觀察指標(biāo)：無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)，總生存期(OS)，不良反應(yīng)包括粒細(xì)胞減少、貧血、惡心嘔吐及乏力。

1.5檢索策略 ①通過(guò)計(jì)算機(jī)在PubMed、Medline、Embase等國(guó)外數(shù)據(jù)庫(kù)中以"NSCLS"、"pemetrexed"、"maintenance therapy"、"randomized controlled trials"為關(guān)鍵詞進(jìn)行檢索；②通過(guò)計(jì)算機(jī)在維普、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)等國(guó)內(nèi)數(shù)據(jù)庫(kù)中以"非小細(xì)胞肺癌"、"培美曲塞"、"維持治療"、"隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)"為關(guān)鍵詞進(jìn)行檢索；檢索時(shí)間截止于2012年3月，人工翻閱相關(guān)雜志，從論文的參考文獻(xiàn)中檢索相關(guān)文獻(xiàn)，查閱學(xué)術(shù)會(huì)議論文集或向有關(guān)專家、機(jī)構(gòu)索要相關(guān)的臨床試驗(yàn)資料。

1.6資料提取 由2位研究者獨(dú)立閱讀所獲文章，以獲得獨(dú)立數(shù)據(jù)，并采取交叉核對(duì)納入試驗(yàn)的結(jié)果，通過(guò)討論或由第3位研究者對(duì)出現(xiàn)分歧或者難以確定的資料決定納入與否，提取內(nèi)容主要包括：①一般資料：文題、作者、發(fā)表日期、文獻(xiàn)出處以及病例數(shù)；②研究特征：研究對(duì)象的一般情況、各組病人的基線可比性和干預(yù)措施。③結(jié)局指標(biāo)：CR、PR、SD、DC、PFS、OS、粒細(xì)胞減少、貧血、惡心嘔吐及乏力。

1.7質(zhì)量評(píng)價(jià) 由兩位研究人員根據(jù)Jadad評(píng)分手冊(cè)對(duì)RTC的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，方法包括：隨機(jī)分配法、分配方案隱藏、研究對(duì)象盲法設(shè)置以及統(tǒng)計(jì)分析，即：1～2分視為低質(zhì)量，3～5分視為高質(zhì)量。

1.8統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Revman5.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Meta分析。

2 結(jié) 果

2.1入選資料的基本特征 初步檢索文獻(xiàn)均符合納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，并提取3項(xiàng)合格的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)〔8～10〕，見表1，總共包括1 257例病例。其中2項(xiàng)〔8，9〕提及雙盲法，1項(xiàng)〔10〕非雙盲法。3項(xiàng)研究的文獻(xiàn)均在3～5分，故最終納入Meta分析。

表1 納入研究的基本特點(diǎn)

2.2Mata分析有效性

2.2.1疾病控制率 3項(xiàng)研究〔8～10〕都報(bào)道了DC，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.70,I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示兩組在DC方面的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=1.95,95%CI:1.52～2.50,P<0.000 01)。

2.2.2中位PFS(sPFS) 3項(xiàng)研究〔8～10〕都報(bào)道了mPFS，培美曲塞組對(duì)比對(duì)照組可顯著延長(zhǎng)患者(4.3個(gè)月，95%CI:4.1～4.7 vs 2.6個(gè)月，95%CI:1.7～2.8〔8〕；4.1個(gè)月，95%CI:3.2～4.6 vs 2.8個(gè)月，95%CI:2.6～3.1〔9〕；3.2個(gè)月，95%CI:2.9～6.1 vs 3.2個(gè)月，95%CI:2.2～4.3〔10〕)。

2.2.3中位OS(mOS) 其中2項(xiàng)研究〔8，10〕報(bào)道了mOS，培美曲塞組對(duì)比對(duì)照組，mOS無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(13.4個(gè)月，95%CI:11.9～15.9 vs 10.6個(gè)月，95%CI:8.7～12.0〔8〕； 12.2個(gè)月，95%CI:5.6～20.6 vs 11.8個(gè)月，95%CI:6.3～15.6〔10〕)。

2.3Meta分析安全性 本研究納入的資料中粒細(xì)胞減少、貧血、惡心嘔吐等癥狀在各研究間均存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(分別為P=0.02,I2=81.7%；P=0.21,I2=36%；P=0.11,I2=55.2%)，所以均采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析，結(jié)果顯示貧血、惡心嘔吐等方面的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；粒細(xì)胞減少方面的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；而乏力于各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.71,I2=0%)，所以采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示兩組在乏力方面的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

圖1 檢驗(yàn)發(fā)表偏倚的漏斗圖

2.4發(fā)表偏倚 采用漏斗圖對(duì)文獻(xiàn)潛在的發(fā)表偏倚進(jìn)行檢驗(yàn)，結(jié)果顯示基本對(duì)稱，提示發(fā)表偏倚的可能性較小，見圖1。

3 討 論

本研究結(jié)果顯示，相對(duì)于BSC而言，培美曲塞單藥維持治療可明顯提高DC和相對(duì)延長(zhǎng)PFS及OS；培美曲塞不良反應(yīng)未見明顯優(yōu)勢(shì)，主要表現(xiàn)為乏力相對(duì)較高，而惡心嘔吐、貧血相對(duì)較低，其他如粒細(xì)胞減少無(wú)明顯差異。本研究納入的3項(xiàng)研究中，對(duì)于培美曲塞維持治療晚期NSCLC的mPFS及mOS，各研究間尚存在一定的異質(zhì)性。產(chǎn)生異質(zhì)性的另一原因是對(duì)入組患者病理分型，1項(xiàng)研究〔8〕納入研究的是所有NSCLC，其余2項(xiàng)〔9，10〕納入研究的是非鱗NSCLC。

晚期NSCLC患者中接受一線化療的有70%～80%獲益。本項(xiàng)Meta研究結(jié)果，對(duì)于DC而言，培美曲塞維持治療在所有組中均顯示優(yōu)勢(shì)。Ciuleanu〔8〕研究分層結(jié)果發(fā)現(xiàn)，培美曲塞維持治療，在非鱗癌的患者中更加顯著，而在鱗癌患者中兩者無(wú)差異。Stinchcombe等〔11〕研究進(jìn)一步證實(shí)該結(jié)果。在另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)〔12〕，在東亞患者組中，其特點(diǎn)是更多女性、非吸煙及腺癌的患者，培美曲塞維持治療對(duì)延長(zhǎng)OS較非東亞患者更有優(yōu)勢(shì)。培美曲塞作為有效、低毒的細(xì)胞毒藥物，已經(jīng)確立其非鱗NSCLC維持治療中的地位。

綜上所述，培美曲塞維持治療晚期非鱗NSCLC療效肯定，并且副反應(yīng)可以耐受。對(duì)于化療耐受性差的老年患者，從提高患者的生活質(zhì)量角度可酌情考慮是否給予培美曲塞維持治療。希望在以后的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中詳細(xì)報(bào)道整體生存期和生活質(zhì)量，以進(jìn)一步驗(yàn)證其長(zhǎng)期的有效性和安全性。

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