劉 珺

(贛州市人民醫(yī)院麻醉科，江西 贛州 341000)

非心臟手術(shù)的圍術(shù)期心血管事件發(fā)生率增高，成為導致圍術(shù)期并發(fā)癥及死亡的重要原因。提高這類患者的麻醉質(zhì)量,減少麻醉對患者心血管的影響〔1〕已經(jīng)成為麻醉學研究的一個重要方面。這也為β受體阻滯劑在圍術(shù)期的應用提供了理論依據(jù)，因為β受體阻滯劑可以改善心肌氧供求不匹配〔2〕，在國內(nèi)盡管β受體阻滯劑對心血管的保護作用得到了一致的認可，但由于其有減緩心率的作用，受體阻滯劑與麻醉藥有協(xié)同作用，可能導致血流動力學不穩(wěn)定,國內(nèi)相關研究有限，缺乏較大規(guī)模的隨機對照研究。因此在圍術(shù)期應用對患者的術(shù)后生理功能的變化是否有影響還存在爭議。由于生命質(zhì)量可以綜合反映手術(shù)患者的生理狀態(tài)、心理狀態(tài)和社會生活狀態(tài)，為此本研究旨在觀察轉(zhuǎn)手術(shù)期應用β受體阻斷劑對老年患者術(shù)后生命質(zhì)量量表(SF-36量表)〔3，4〕和細胞因子的影響。

1 對象與方法

1.1研究對象 在2010年6月至2013年7月在我院接受腹部、胸部、關節(jié)置換手術(shù)的老年患者，病例入選標準為：①接受需要全麻的非心臟手術(shù)患者，②年齡 ≥65歲。③SBP超過100 mmHg，心率(HR)超過80次/min，排除標準：①術(shù)前使用過β受體阻斷劑或糖皮質(zhì)激素治療，②有2級或3級心臟傳導阻滯，③心電圖顯示非竇性心律，④臨床充血性心力衰竭(CHF)表現(xiàn)或支氣管痙攣，⑤全身感染，⑥半年內(nèi)有手術(shù)史，⑦有神經(jīng)系統(tǒng)疾病使用抗驚厥藥或其他神經(jīng)藥物史。本研究得到我院倫理委員會批準,患者均知情同意，在338例手術(shù)病例中，經(jīng)篩選后有142例符合試驗要求，63例同意參與試驗。3組間患者特征相近，特別是發(fā)生心血管疾病風險相近(表1)。4例患者因個人原因退出試驗。

1.2試驗方法 術(shù)前1 h，插入橈動脈插管以檢測血壓(BP)并采血。麻醉成功后使用藥物維持麻醉狀態(tài)(表2)。并使用苯腎上腺素處理低壓狀況?；颊唠S機分為3組,組1病例沒有使用β-受體阻斷劑，組2在術(shù)前和術(shù)后使用β-受體阻斷劑，但術(shù)中不使用,使用方法為術(shù)前1 h或者術(shù)后1 h通過靜脈(IV)注射2劑5 mg阿替洛爾。組3在術(shù)中接受最大劑量為2.0 μg·kg-1·h-1芬太尼和 0.4 vol% 異氟烷。一旦HR提高到 100次/min以上或BP比術(shù)前平均動脈壓(MAP)提高≥20% ，則每5 min靜脈注射5 mg阿替洛爾。術(shù)后患者在麻醉監(jiān)護室(PACU)內(nèi)，患者術(shù)中麻醉用藥情況見表2，術(shù)后根據(jù)患者需要使用嗎啡緩解疼痛。

1.3觀察指標 患者在手術(shù)前和手術(shù)后72 h由專門人員進行SF-36 檢測。SF-36量表評價健康相關生命質(zhì)量的8個方面:生理功能(PF)、生理功能(Rl)、軀體疼痛(BP)、總體健康(GH)、活力(V)、社會功能(SF),情感職能(RE)和心理健康(MH)。前4個方面為生理健康(PHC)，后4個方面為心理健康(MHC)。在以下時間點收集血液樣本：①術(shù)前，②插管后4 min，③手術(shù)切口后4 min，④手術(shù)開皮后60 min，⑤ 到達PACU后15 min，⑥手術(shù)后24 h，⑦ 手術(shù)后72 h。樣品采集后迅速至于冰上。使用冷凍離心機分離血漿然后分裝。將所有樣品立即放到-80℃凍存。使用商品化酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)試劑盒(含有標準品繪制標準曲線以及對照)檢測血漿白細胞介素(IL)-6，IL-1β，IL-1ra，和 IL-10 。其中IL-6 和IL-1β的ELISA試劑盒購自Cayman Chemical (Ann Arbor，MI)，針對IL-1ra 和IL-10 的ELISA試劑盒購自R&D Systems (Min-neapolis，MN)。試驗間和試驗內(nèi)的變異系數(shù)<10%。

表1 3組患者的病例特征

表2 各組病例麻醉用藥情況

2 結(jié) 果

2.1術(shù)后SF評分比較 組1、2、3術(shù)前SF-36評分相近，分別為46.2±8.3，44.7±10.01，43.2±11.4，術(shù)后分別為28.4±3.8，36.2±4.9，37.5±6.1。組1 SF-36生理綜合得分比術(shù)前降低46%，組2和組3分別降低26% 和 25%，組2、3術(shù)后總體得分與組1有顯著差異 (P=0.01)。與組1比較，組2 和組3術(shù)后身體疼痛得分有明顯改善(P<0.001)，但SF-36其他生理和心理綜合狀況在術(shù)前/術(shù)后3組間沒有差異(P>0.05)。在術(shù)中，組2、3接受芬太尼少于組1(P<0.05)，而組3接受異氟烷少于組1，2(P<0.05)。術(shù)后組2，3患者嗎啡的使用量明顯小于組1(P<0.05)(表2)。提示組2和3綜合身體狀況好于組1，因而術(shù)后疼痛控制結(jié)果更好，使用藥物也較少。

2.2術(shù)后患者的細胞因子變化 3組患者中3種細胞因子的圍術(shù)期變化相近。均在PACU時達到最高值，其中術(shù)后組1在PACU的變化最大，進行多次重復的ANOVA分析發(fā)現(xiàn)3組間在PACU和術(shù)后24 h細胞因子有顯著差異(表3，表4)。

表3 三組患者圍術(shù)期IL-6、IL-Ir變化比較〔中位數(shù)(四分位數(shù))〕

表4 三組患者圍術(shù)期IL-10變化比較

3 討 論

了解細胞因子在手術(shù)創(chuàng)傷或感染引起的急性非特異性炎癥反應中起重要作用〔4〕。在急性期，對疾病反應機制包含了免疫系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)參與的一系列變化。其中包括生理反應包括(發(fā)熱，白細胞復制增加,睡眠增加)，行為的反應包括(食物和水的攝入量減少，社交減少)，激素應答 (下丘腦-垂體-腎上腺以及交感神經(jīng)激素)〔5〕。這一系列聯(lián)合應答能減少組織損傷，提高機體對抗感染能力，激活組織修復過程〔6〕。對于術(shù)后的患者來說，病情復雜。疾病引起的應答反應主要與局部產(chǎn)生的IL-1β、8、9、10引起的下丘腦活化有關。向下丘腦定向注射IL-1β能引起同樣的反應，并且這種效應能被注射IL-1ra以及內(nèi)源的IL-1β拮抗劑所阻斷〔7，8〕。 Kent等〔9〕推測了解這些效應的機制將推動降低疾病新藥的研發(fā)并加快術(shù)后的康復過程。最新的研究觀察了阿替洛爾對于圍術(shù)期神經(jīng)內(nèi)分泌應激的影響。發(fā)現(xiàn)阿替洛爾不會改變圍術(shù)期兒茶酚胺，皮質(zhì)醇或神經(jīng)肽Y的釋放。但阿替洛爾治療能顯著改善術(shù)后患者的生理感覺，特別是降低了身體疼痛。由于已知細胞因子會影響痛域以及生理感覺，而β-受體阻斷劑能調(diào)節(jié)細胞因子應答，因此有人推測阿替洛爾效應的機制之一是對圍術(shù)期細胞因子水平的影響。本研究提示生理評分的改善主要是由于阿替洛爾減輕身體疼痛得分引起的。艾司洛爾能降低異氟烷的最小肺泡濃度(MAC)和笑氣麻醉患者皮膚切口的麻醉劑用量，還能降低不同實驗條件下的對傷害感受。其機制主要與術(shù)中β受體阻斷劑的抗缺血作用有關〔10〕。圍術(shù)期使用β受體阻斷劑能控制自主神經(jīng)系統(tǒng)，減少心肌缺血，改善短期/長期心血管治療結(jié)果，以上結(jié)果與本結(jié)果一致。

本研究結(jié)果提示在使用了阿替洛爾治療后血清促炎和抗炎細胞因子的水平發(fā)生改變可能是影響術(shù)后患者身體和生理狀況重要原因。在一個大型縱向試驗中，Wiesbauer等〔4〕發(fā)現(xiàn)IL-6水平提高與功能降低之間有直接關系。本試驗中病例術(shù)前IL-6水平比先前其他試驗中年輕病例更高。同樣的現(xiàn)象出現(xiàn)在血漿IL-1β，IL-10，IL-1ra水平之間。IL-1β是驗證應答(白細胞黏附，發(fā)熱)的調(diào)節(jié)物，其水平隨年齡增加而升高。IL-10(活化巨噬細胞的抑制劑)的基礎值和峰值與年齡相關。IL-1ra(內(nèi)源IL-1β拮抗劑)隨年齡增加。以上結(jié)果與本研究結(jié)果一致。

本研究有下列不足還需要進一步研究，①該試驗并非特異性檢測白介素的差異或白介素水平與SF-36數(shù)據(jù)的相關性。通常老年人細胞因子檢測的變異性較大，易出現(xiàn)Ⅱ型統(tǒng)計錯誤(即缺乏檢測差異的統(tǒng)計效能)。②血清白介素水平與終末器官效應無關，不能反映活性位點的濃度。近期有證據(jù)顯示促炎因子通過激活周圍神經(jīng)系統(tǒng)直接刺激CNS。Watkins等〔11〕指出IL誘導的疾病行為是由膈下迷走神經(jīng)所介導的，這種效應并非通過血液傳播。同樣，Maddox等〔12〕指出β受體阻斷劑能降低心力衰竭組織局部細胞因子生成。③某些麻醉劑或麻醉技術(shù)可能影響圍術(shù)期免疫功能。由于圍術(shù)期生理疾病的許多癥狀可能與急性圍術(shù)期應激反應的強度和持續(xù)時間有關，進一步探究促炎和抗炎因子的圍術(shù)期反應與年齡的變化的相關性將有助于制定適合于老年人的麻醉方案。

4 參考文獻

1Devereaux PJ， Goldman L. Perioperative cardiac events in patients undergoing non-cardiac surgery：a review of the magnitude of the problem，the pathophysiology of events and methods to estimate and communicate risk〔J〕.CMAJ，2011；173 (6)：627-31.

2Devereaux PJ，Goldman L，Yusuf S,etal.Surveillance and prevention of major perioperative ischemic cardiac events in patients undergoing non-cardiac surgery：a review〔J〕.Canad Med Associa J，2010；173:627-34.

3徐 華，王保國.手術(shù)應激反應研究進展〔J〕.國外醫(yī)學·麻醉與復蘇分冊，2003；24(5):2781.

4Wiesbaurer F，Schlager O，Domanovits H,etal.Perioperative beta-Mockers for preventing surgery-related mortality and morbidity： a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials〔J〕.Anesthesia Analgesia，2012；104：27-41.

5劉 瑤，黃昌林，賀 民，等.圍術(shù)期美托洛爾對老年非心臟手術(shù)病人血流動力學及心肌缺血的影響〔J〕.中南大學學報(醫(yī)學版)，2006；31(2)：2491-7.

6POISE Study Group.Effects of extended-release metoprolol succinate in patients undergoing non-cardiac surgery (POISE trial)： a randomized controlled trial〔J〕.Lancet，2011；371(96):183-9.

7Brady AR，Gibbs JS，Greenhalgh RM,etal.Perioperativep-blockade (POBBLE) for patients undergoing infrarenal vascular surgery： results of a randomized double-blind controlled trial 〔J〕.Vasc Surg，2012；41(4):602-9.

8Noordzij PGS，Poldermans D， Schouten O,etal.Beta-Mockers and statins are individually associated with reduced mortality in patients undergoing non-cardiac，nonvascular surgery〔J〕.Coron Artery Dis，2009；18(1):67-72.

9Kent S，Bluthe RM，Kelley KW，etal.Sickness behavior as a new target for drug development〔J〕.Trends Pharmacol Sci，2012；13(4)：24-8.

10Dimich I, Lingham R, Narang J,etal.Esmolol prevents and suppresses arrhythmias during halothane anaesthesia in dogs〔J〕.Can J Anaesth, 1992;39(1):83-6.

11Watkins LR，Maier SF.Implications of immune-to-brain communication for sickness and pain〔J〕.Proc Natl Acad Sci USA，2009；96(34)：7710-3.

12Maddox TM.Preoperative cardiovascular evaluation for non-cardiac surgery〔J〕.Mt Sinai J Med，2010；72(3):185-92.