賈長河 王文玉 任 穎 張 昊 蘭 玲 劉博偉 于 靜

(河南省人民醫(yī)院消化科，河南 鄭州 450003)

血管內皮生長因子(VEGF)、S100A4蛋白(S100A4)和癌胚抗原相關細胞黏附分子6(CEACAM6)均為與血管生成相關的因子，其表達升高時，可以促進腫瘤的血管生成，促進腫瘤的進展〔1，2〕。重組人血管內皮抑制素注射液(恩度)作為血管內皮抑素的新成員，可以針對腫瘤進展時的血管生成發(fā)揮作用〔3〕。本實驗在常規(guī)化療的基礎上加用恩度進行晚期胃癌治療，關注療效及對血清中VEGF、S100A4和CEACAM6的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2010年3月至2012年9月在我院消化科、腫瘤科住院的患者確診的130例晚期胃癌患者，納入標準均經(jīng)病理醫(yī)師明確診斷，并依據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)的標準進行準確分型。排除標準:①伴有其他器官惡性腫瘤的;②患者及家屬不同意觀察的;③伴有嚴重的神經(jīng)和精神障礙的患者。男70例，女60例，年齡44～78(平均56.7)歲。隨機分為觀察組65例，其中男36例，女29例，年齡44～77(平均56.6)歲。對照組65例，其中男34例，女31例，年齡44～78(平均56.8)歲。觀察組共62例完成治療及觀察(2例轉院，1例突發(fā)腦出血排除)，對照組共61例完成治療及觀察(2例轉院，1例自動放棄治療，1例因副作用不能耐受故排除)。

1.2 治療具體方法 兩組患者均應用FOLFOX6化療方案。具體方法:L-OHP 100 mg/m2，靜脈點滴 2 h，第 1天;LV 400 mg/m2，靜脈點滴2 h 第1 天;5-FU 400 mg/m2，靜注，5 min，第1天;5-FU 2 400 mg/m2，持續(xù)靜脈泵入46 h。14 d為1個周期。觀察組加用恩度治療，劑量15 mg，第1～14 d連續(xù)給藥，1 w后重復，共4個周期。副反應很明顯的患者予對癥治療。

1.3 VEGF、S100A4和CEACAM6的檢測方法 患者于治療前后均抽取靜脈血檢測血清VEGF、S100A4和CEACAM6表達，應用酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)法，嚴格按操作說明。

1.4 療效評價 應用WHO的標準進行評定，分為完全緩解、部分緩解、穩(wěn)定、進展，完全緩解+部分緩解為有效，并計算有效率。

1.5 統(tǒng)計學方法 應用SAS6.12軟件進行χ2檢驗、t檢驗。

2 結果

2.1 兩組治療后有效率的比較 觀察組治療有效率(67.64%，完全緩解12例、部分緩解30例、穩(wěn)定14例、進展6例)明顯高于對照組(42.62%，完全緩解8例、部分緩解18 例、穩(wěn)定23 例、進展12 例)(χ2=7.848，P=0.005 1)。

2.2 兩組治療前后血清中VEGF、S100A4和CEACAM6的表達比較 兩組治療前血清中VEGF、S100A4和CEACAM6的表達差別無統(tǒng)計學差別(P＞0.05)。觀察組血清中VEGF、S100A4和CEACAM6的表達明顯低于對照組(P＜0.05)，見表1。

表1 兩組治療前后血清中VEGF、S100A4和CEACAM6的表達比較( s，mg/L)

表1 兩組治療前后血清中VEGF、S100A4和CEACAM6的表達比較( s，mg/L)

分組 n 治療前VEGF(ng/ml)S100A4(μg/ml)CEACAM6(μg/ml)治療后VEGF(ng/ml)S100A4(μg/ml)CEACAM6(μg/ml)觀察組 62 289.75 ±29.31 6.53 ±2.43 76.43 ±12.53 154.22 ±46.52 3.42 ±0.82 24.35 ±7.64對照組 61 293.53 ±30.24 6.01 ±2.13 75.40 ±24.31 230.43 ±65.40 5.46 ±1.10 56.43 ±10.24 t/P 值 1.02/0.152 4 0.89/0.203 1 1.20/0.102 5 10.24/0.009 3 7.86/0.013 0 13.24/＜0.000 1

3 討論

VEGF高表達時引起血管增生活躍，腫瘤生長加速〔4，5〕。CEACAM6是免疫球蛋白超家族的一個分支，常分布于血管內皮細胞上，當在腫瘤在致瘤因子和缺氧等相關因子的刺激下，引起CEACAM6表達升高，使腫瘤細胞的增殖活躍和分化程度下降，同時也對腫瘤細胞凋亡產(chǎn)生明顯影響〔6〕。S100A4蛋白是鈣離子結合蛋白S100的成員之一，S100A4參與腫瘤細胞的分化及轉移。在腫瘤細胞內，S100A4蛋白與鈣離子結合通過調節(jié)非骨骼肌肌球蛋白重鏈的蛋白激酶C磷酸化使腫瘤細胞的運動能力增強。研究證實CEACAM6對血管生成的促進作用，也證實了 S100A4和 CEACAM6對 VEGF的促進作用〔7，8〕，因此VEGF、S100A4和CEACAM6高表達在腫瘤進展時起重要的促進作用。如果藥物治療能有效降低 VEGF、S100A4和CEACAM6的表達，可以減少由VEGF、S100A4和CEACAM6引起的促血管生成作用。晚期胃癌化療是常用的治療手段，但化療過程中患者易出現(xiàn)原發(fā)性耐藥和繼發(fā)性耐藥，而導致化療失敗。目前針對胃癌晚期時的治療也缺乏統(tǒng)一的標準。恩度是在血管內皮抑素的基礎上合成的生物制品，其發(fā)揮作用時通過抑制形成血管的內皮細胞來破壞血管，進而發(fā)揮抗腫瘤生成和轉移的作用。也有研究認為恩度在治療過程中可以部分地阻止腫瘤細胞的增殖〔9〕。本實驗結果提示恩度可以有效下調血清中以VEGF、S100A4和CEACAM6介導的血管生成作用，有效地阻止腫瘤的進一步生長，減少腫瘤細胞進入脈管的能力。也有研究認為恩度可以下調血清中相關因子的表達，同時能有效減少微血管密度〔10〕，療效明顯優(yōu)于其他化療藥，同時對腫瘤轉移起到明顯的抑制作用。恩度作用機制和作用通路具有多向性。

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3 林萬隆，倪克梁，谷曉媛.恩度對人胃癌裸鼠移植瘤的抑制效應及對Bcl-2、Bax基因表達的影響〔J〕.復旦學報(醫(yī)學版)，2010;37(2):167-9.

4 葛榮峰，華 東，吳玉玉，等.胃癌組織中VEGF、CD105表達與預后的關系〔J〕.現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學，2009;17(10):1917-8.

5 Mimouna S，Goncalvès D，Barnich N，et al.Crohn disease-associated Escherichia coli promote gastrointestinal inflammatory disorders by activation of HIF-dependent responses〔J〕.Gut Microbes，2011;2(6):335-46.

6 蔡永杰，趙興波，李明江，等.CEACAM6在卵巢癌中的表達及臨床意義〔J〕.中國醫(yī)藥導報，2009;6(9):25-6.

7 Ai KX，Lu LY，Huang XY，et al.Prognostic significance of S100A4 and vascular endothelial growth factor expression in pancreatic cancer〔J〕.World J Gastroenterol，2008;14(12):1931-3.

8 羅榮城，何新斌，蔡紅兵，等.血清S100蛋白聯(lián)合TPS檢測在乳腺癌臨床診治中的意義〔J〕.第一軍醫(yī)大學學報，2004;24(1):102-4.

9 舒 堅，黃新恩.恩度聯(lián)合化療治療晚期消化道癌的安全性觀察〔J〕.腫瘤基礎與臨床，2008;21(5):404-6.

10 陳映霞，秦叔逵，劉秀峰，等.重組人血管內皮抑素聯(lián)合化療治療晚期胃癌的臨床觀察〔J〕.臨床腫瘤學雜志，2009;14(4):327-9.