張艷敏 蔣曉忠 常延河 張 杰 段和力 張 萌 佟 博 王 謙 王 珊 吳壽嶺

(河北聯(lián)合大學附屬開灤總醫(yī)院消化科，河北 唐山 063000)

非酒精性脂肪肝(NAFLD)可以引起肝硬化，使肥胖和糖尿病患者的死亡率增加，近年來患病率有增加的趨勢〔1，2〕。NAFLD被看做代謝綜合征(MS)的一種組分，是心血管疾病的危險因素之一，與胰島素抵抗和包括糖代謝穩(wěn)態(tài)、中心性肥胖在內(nèi)的內(nèi)分泌紊亂密切相關(guān)〔3～5〕。最近的一項研究表明高尿酸血癥與NAFLD密切相關(guān)〔6～9〕，但是機制仍不清楚。本文旨在評估血尿酸(UA)的基線水平與2型糖尿病(T2DM)患者發(fā)生NAFLD的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1病例來源 2006年6月至2007年10月由開灤醫(yī)院、開灤林西醫(yī)院、開灤趙各莊醫(yī)院、開灤唐家莊醫(yī)院、開灤范各莊醫(yī)院、開灤呂家坨醫(yī)院、開灤荊各莊醫(yī)院、開灤林南倉醫(yī)院、開灤錢家營醫(yī)院、開灤馬家溝醫(yī)院、開灤醫(yī)院分院(原建設(shè)醫(yī)院) 十一家醫(yī)院參加，對開灤在職及離退休職工進行健康體檢，入選觀察對象2 802例(男2 344例，女458例)。平均年齡(56.4±11.0)歲。本觀察隊列在隨訪2年期間有813例(29.01%)發(fā)生NAFLD，其中男659例，女154例。將發(fā)生NAFLD者作為病例組，未發(fā)生NAFLD者作為對照組，病例組的男性比例、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、甘油三酯(TG)、腰臀比(WHR)均高于對照組(均P< 0.05)；年齡、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、總膽固醇(TC)、空腹血糖(FPG)水平兩組間差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組基線臨床資料

1.2T2DM及NAFLD的診斷標準 T2DM采用WHO 1999年的糖尿病診斷及分型標準〔10〕。NAFLD的判斷按照中華醫(yī)學會肝病學分會脂肪肝和酒精性肝病學組2006年修訂的NAFLD診療指南中B超診斷標準〔11〕：①肝區(qū)近場回聲彌漫性增強(強于腎臟和脾臟)，遠場回聲逐漸衰減；②肝內(nèi)管道結(jié)構(gòu)顯示不清；③肝臟輕至中度腫大，邊緣角圓鈍；④彩色多普勒血流顯像提示肝內(nèi)彩色血流信號減少或不易顯示，但肝內(nèi)血管走向正常；⑤肝右葉包膜及橫膈回聲顯示不清楚或不完整。具備上述第①項及第②～④項中1項者為輕度脂肪肝；具備上述第①項及第②～④項中②項者為中度脂肪肝；具備上述第①項以及②～④項中2項和第⑤項者為重度脂肪肝。

1.3入選標準和排除標準 入選標準：2006～2007年健康體檢時符合T2DM診斷標準者。排除標準：(1)有飲酒嗜好者及肝炎病毒標志物陽性、藥物性肝損害、膽汁淤積性肝損害、藥物依賴、肝硬化者。(2) 隨訪期間出現(xiàn)下述情況者：①各種原因死亡；②因調(diào)出、退休遷居外地；③拒絕參加2008～2009年體檢。

1.4資料收集 設(shè)計流行病學調(diào)查表，制定統(tǒng)一的填表指南。將調(diào)查表預先交予個人填寫，體檢當日由經(jīng)過培訓的醫(yī)護人員采取面對面的方式逐項核實確保無誤。調(diào)查內(nèi)容包括個人生活習慣、高血壓病史、糖尿病史、腦卒中病史、心肌梗死病史、血脂異常病史、家族史、吸煙史、飲酒習慣、體育鍛煉、睡眠時間及質(zhì)量、受教育情況以及職業(yè)、家庭收入、工作環(huán)境等一般情況。

1.5UA水平及其他生化指標測定 早8：00 采集空腹肘靜脈血5 ml，離心后取上層血清測定血糖、血脂。采用酶法測定UA水平，儀器為日立自動生化分析儀(7600 Automatic Analyzer)，所用試劑由日本關(guān)東化學株式會社生產(chǎn)，2006～2009 年衛(wèi)生部評價本實驗室檢測尿酸的PT值均為100%。另外，對兩個實驗標本各測定2次/d。間隔至少2 h，共測20 d，分析其測量精密度，結(jié)果為批內(nèi)變異系數(shù)為6.53%，批間變異系數(shù)為4.78%，日間變異系數(shù)為6.61%，總變異系數(shù)為9.37%，測量誤差較小。

1.6隨訪 2008年6月至2009年10月由上述醫(yī)院參加上次體檢的醫(yī)護人員，在相同的體檢地點，按上次體檢的時間順序?qū)ν蝗巳哼M行第2次健康體檢，調(diào)查內(nèi)容、人體測量、生化指標檢測均同2006～2007年健康體檢。隨訪2年。

2 結(jié) 果

2.1按基線UA四分位數(shù)分組后基線資料 研究組按2006年基線UA水平四分位數(shù)分組：第一四分位數(shù)組(Q1組)(<217 μmol/L) 、 第二四分位數(shù)組(Q2組)(217.01～263 μmol/L)、第三四分位數(shù)組(Q3組)(263.01～316 μmol/L)、第四四分位組(Q4組)(>316 μmol/L)。隨著UA的升高，年齡、BMI、TG、LDL-C、TC、WC、FPG有逐漸升高的趨勢，而HDL-C有下降的趨勢。見表 2。

表2 不同基線UA水平組一般資料比較

2.2Logistic回歸分析T2DM患者發(fā)生NAFLD的危險因素 多因素回歸分析表明除UA之外，性別、TG、WC、BMI與NAFLD明顯相關(guān)。見表3。

表3 Logistic回歸分析發(fā)生NAFLD的危險因素

2.3不同基線UA水平2年后發(fā)生NAFLD的風險 按2006～2007年T2DM患者UA水平四分位分組，2年后NAFLD的發(fā)病率隨UA基線水平的增加而增加(P<0.01)。見表4。在BMI≥25 kg/m2的肥胖者中，這種關(guān)系更為突出，見圖1。對UA以男性420 μmol/L(女性360 μmol/L) 為臨界值 及以第80 百分位點為臨界值分組后進行統(tǒng)計分析，UA與NAFLD相關(guān)性依然存在，OR值分別為1.75 (95%CI1.25～2.46)，1.49(95%CI1.23～1.81) (均P<0.01) 。

表4 不同基線UA水平2年后發(fā)生NAFLD的風險

圖1 肥胖與體重正常人群不同UA水平NAFLD的發(fā)病率

3 討 論

NAFLD是我國愈來愈重視的慢性肝病問題。胰島素抵抗(IR)和氧化應激在NAFLD的發(fā)生及發(fā)展中起了非常重要的作用〔12〕。目前，NAFLD被看作MS的肝臟表現(xiàn)〔13，14〕。目前研究認為高尿酸血癥也是MS的組成部分，并與其相關(guān)疾病關(guān)系密切〔6，8〕。尿酸被認為可以清除體內(nèi)自由基，在心血管系統(tǒng)中起了抗氧化劑的作用〔15，16〕。研究〔17〕表明UA濃度的升高抑制了與NAFLD發(fā)病相關(guān)的氧化過程。然而，其他研究〔18〕報道伴隨MS的高尿酸水平可導致強烈的氧化反應，從而導致動脈粥樣硬化。這些研究結(jié)果暗示尿酸既能起到抗氧化作用，又能起到氧化作用。其最終作用依靠其周圍環(huán)境而定〔19〕。本研究證實循環(huán)中的尿酸水平升高可作為T2DM患者發(fā)生NAFLD的標志。也證實尿酸起抗氧化作用還是氧化作用可能取決于是否存在MS。高尿酸導致MS患病率增高的原因首先是由于高尿酸可以引起IR，IR是產(chǎn)生MS的中心環(huán)節(jié)，高脂血癥和肥胖的發(fā)生與 IR造成脂質(zhì)代謝障礙有關(guān)，而糖尿病是 IR 致糖轉(zhuǎn)化和利用障礙的結(jié)果〔7〕。已知IR也是NAFLD的危險因素之一〔20，21〕，而IR與高尿酸血癥關(guān)系密切〔20〕，這表明高尿酸血癥可能通過IR促進NAFLD的發(fā)展〔21〕。多元分析表明基礎(chǔ)尿酸水平升高是T2DM患者發(fā)生NAFLD的獨立危險因素。本研究結(jié)果與之相似。

本研究表明UA水平對T2DM患者發(fā)生NAFLD風險具有一定的預測價值；高尿酸血癥是T2DM患者非NAFLD的獨立危險因素，可預測NAFLD的發(fā)生。然而本研究也有一定的局限性：NAFLD的診斷未能通過肝臟活檢取得病理證實，而是B超診斷。B超診斷的敏感性為67%～89%，特異性為77%～89%〔22，23〕。另外，本研究的研究對象為患有糖尿病的煤礦工人，年齡大部分是 40～70 歲 (84.79%)，男性所占比例較大，導致觀察對象男性顯著高于女性，可能使研究結(jié)果有一定偏向性，在一定程度上限制了研究結(jié)論的外延。

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