呂 霄 趙 猛 凌宏威 李 偉

(徐州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，江蘇 徐州 221000)

糖尿病前期(IGR)是介于正常糖耐量(NGT)和糖尿病(DM)之間的一種特殊代謝狀態(tài)，一直是糖尿病領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。在研究中，常常將糖尿病前期分為空腹血糖受損(IFG)、糖耐量異常(IGT)和混合型糖調(diào)節(jié)異常(IFG/ IGT)3個(gè)亞型〔1〕。由于糖尿病前期存在明顯的糖尿病和心血管疾病等風(fēng)險(xiǎn)，因此對(duì)其干預(yù)備受重視。本研究旨在了解西格列汀干預(yù)后各類糖尿病前期的胰島功能、糖代謝指標(biāo)的變化及轉(zhuǎn)歸情況，為糖尿病的1級(jí)預(yù)防提供新的治療方案。

1 對(duì)象與方法

1.1對(duì)象 我院既往糖尿病流行病學(xué)調(diào)查資料庫(kù)及我院內(nèi)分泌科門診收集的197例糖調(diào)節(jié)受損患者男82例，女115例。

入組標(biāo)準(zhǔn)：①簽署知情同意書。②根據(jù)WHO標(biāo)準(zhǔn)〔1〕空腹血糖(FG)受損：在6.1～6.9 mmol/L之間,餐后血糖<7.8 mmol/L?？崭故侵高^夜禁食至少8 h。無(wú)劇烈活動(dòng)、飲咖啡及其他可以影響碳水化合物代謝的因素。糖耐量異常：是指過夜禁食，第二天早上空腹進(jìn)食75 g葡萄糖后2 h血糖在7.8～11.0 mmol/L之間?；旌闲蕴钦{(diào)節(jié)異常：包括空腹血糖受損和餐后血糖受損。口服葡萄糖耐量試驗(yàn)前要保證正常碳水化合物的攝入，實(shí)驗(yàn)中不能劇烈活動(dòng)不能抽煙。③年齡>18歲。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①嚴(yán)重的微血管并發(fā)癥，嚴(yán)重的心肝腎等疾病，其他嚴(yán)重器質(zhì)性病變。②妊娠、哺乳期婦女。③既往有糖尿病史，已服降糖藥物者。④服用降脂藥物者。⑤繼發(fā)性血糖升高。⑥既往有胰腺炎病史者。⑦過去1個(gè)月內(nèi)參與其他藥物臨床試驗(yàn)。

1.2分組 把糖尿病前期患者分為IGF組(IFG)，糖耐量異常組(IGT)和混合型糖調(diào)節(jié)異常(IFG/IGT)組。這三組又各自分為對(duì)照組和干預(yù)組。干預(yù)組100例，男44例，女56例。對(duì)照組共97例，男39例，女58例。對(duì)照組采取飲食運(yùn)動(dòng)干預(yù)〔2～5〕。干預(yù)組在飲食運(yùn)動(dòng)的基礎(chǔ)上每日服用50 mg的西格列汀。每個(gè)月發(fā)藥1次。這六組患者每3個(gè)月復(fù)查1次，干預(yù)1年后明確治療效果。

1.3調(diào)查內(nèi)容 入選時(shí)情況使用統(tǒng)一設(shè)計(jì)的流行病學(xué)調(diào)查表。腰圍取肋弓下緣與髂前上棘之間連線的中點(diǎn)水平的腹部周徑。血壓按照J(rèn)NCⅦ推薦的標(biāo)準(zhǔn)方法，用汞柱血壓計(jì)取坐位測(cè)量3次，每次間隔5 min，計(jì)算平均值。清晨空腹?fàn)顟B(tài)下采取靜脈血測(cè)定血糖等實(shí)驗(yàn)指標(biāo)，并行75 g 口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(OGTT試驗(yàn))?；颊呙吭伦孕刑顚?次運(yùn)動(dòng)評(píng)估調(diào)查問卷〔6〕，并且確?；颊甙磿r(shí)服藥。隨訪表記錄飲食、運(yùn)動(dòng)、藥物治療方案的調(diào)整及合并疾病情況等。空腹血糖(FPG)和飯后2 h血糖(2hPG)檢測(cè)采用己糖激酶法，總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、血尿酸(UA)由專人用日立7600型全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定，糖化血紅蛋白(HbA1c)采用高壓液相法測(cè)定，用Bio-Rad公司的VariantⅡ儀器檢測(cè)，胰島素采用化學(xué)發(fā)光法(美國(guó)DPC公司)，按公式：空腹血糖(mmol/L) × 空腹胰島素(mU/L) /22.5 計(jì)算穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估的胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)，按HOMA-IR/FPG(mmol/L) × 空腹胰島素(mU/L)計(jì)算穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估的胰島素敏感指數(shù)(HOMA-IAI)〔3〕。

如患者出現(xiàn)糖尿病癥狀如多飲、多尿、多食時(shí)，F(xiàn)PG≥7.0 mmol/L或餐后2 h PG≥11.1 mmol/L，在6 w內(nèi)作第2次FPG和(或)75 g OGTT，如果達(dá)到糖尿病標(biāo)準(zhǔn)，則中止研究。

2 結(jié) 果

2.1隨訪觀察情況 共納入197例，其中男性82例，女性115例。干預(yù)組100例，其中男性44例，女性56例。觀察期間18例無(wú)明顯原因退出。2例服用西格列汀胃腸道反應(yīng)較重退出，16例不能堅(jiān)持服藥退出。退出率18.0%。對(duì)照組入組時(shí)97例，男性39例，女性58例。觀察期間4例遷居，未再?gòu)?fù)診。6例無(wú)明顯原因退出。退出率10.3%。兩組退出率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。各組臨床資料比較。干預(yù)組共82例，對(duì)照組共87例完成1年隨訪。

2.2治療依從性比較 治療組1年后堅(jiān)持服藥(100% vs 80.0%)，堅(jiān)持飲食控制(92% vs 80.7%),堅(jiān)持運(yùn)動(dòng)(85.6% vs 64.3%)。

2.3各組治療1年后各指標(biāo)的比較

2.3.1基線時(shí) IFG、IGT、IFG/IGT組干預(yù)組和對(duì)照組相比年齡、性別、體重指數(shù)(BMI)、腰臀比(WHR)、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、TG、TC、LDL、HDL、UA差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

2.3.2IFG、IFG/IGT組干預(yù)組和對(duì)照組相比FPG差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。IGT、IFG/IGT組干預(yù)組和對(duì)照組相比2 h PBG差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，IFG組干預(yù)組和對(duì)照組相比2 h PBG差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。IFG組、IGT組干預(yù)組和對(duì)照組相比HbA1c差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，IFG/IGT干預(yù)組和對(duì)照組相比HbA1c差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

干預(yù)組與對(duì)照組基線各指標(biāo)達(dá)標(biāo)率無(wú)顯著差異。1年后干預(yù)組血糖、BMI達(dá)標(biāo)率顯著高于對(duì)照組(均P<0.05)，TC、LDL-C、HDL-C、TG、UA達(dá)標(biāo)率沒有顯著差異(P>0.05)。見表1。

2.4糖尿病前期人群胰島功能情況分析 見表1?；€時(shí)：IFG組的HOMA-IR高于IGT組但低于IFG/IGT組;HOMA-IAI高于IGT組和IFG/IGT組；IGT組的HOMA-IR低于 IFG組和IFG+IGT組，HOMA-IAI顯著低于IFG組但高于IFG/IGT組(P<0.05)；IFG/IGT組HOMA-IR高于IFG組和IGT組，HOMA-IAI顯著低于IFG組(P<0.05)。干預(yù)后：IFG、IGT和IFG/IGT干預(yù)組的胰島功能改善情況明顯優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)；IFG、IGT和IFG/IGT三個(gè)對(duì)照組相比，F(xiàn)INS、2HINS、HOMA-IR、HOMA-IAI差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；IFG、IGT和IFG/IGT三個(gè)干預(yù)組相比，F(xiàn)INS差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；HOMA-IR IFG組與IFG/IGT組相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，IGT組與IFG及IFG/IGT組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。三組兩兩相比2HINS、HOMA-IAI差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。IGT組的HOMA-IAI較其余兩組改善更為明顯。

2.5各組糖耐量轉(zhuǎn)歸情況比較 隨訪1年時(shí)，IFG/IGT組干預(yù)組有2例進(jìn)展為糖尿病。對(duì)照組14例進(jìn)展為糖尿病。

2.6糖尿病前期患者發(fā)生糖尿病的危險(xiǎn)因素分析 以糖尿病前期患者的BMI為因變量，以年齡、性別、△FPG、△2hPG、△TC、△TG、△HDL-C、△FINS、△2HINS、△HOMA-IR、△HOMA-IAI為自變量，進(jìn)行l(wèi)ogistic逐步回歸分析，發(fā)現(xiàn)△2hPG、△HOMA-IR與△BMI呈獨(dú)立正相關(guān)關(guān)系。

表1 各組干預(yù)前后的各項(xiàng)指標(biāo)變化

3 討 論

隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展、生活方式的改變以及人口老齡化的加速,IGR 和T2DM 的患病率逐年增高〔7〕。而2型糖尿病是由遺傳和環(huán)境因素共同作用導(dǎo)致的疾病，目前尚不能根治，因此糖尿病前期人群的干預(yù)治療是目前減少糖尿病發(fā)生的主要措施〔8〕。既往對(duì)糖尿病前期的干預(yù)主要是飲食運(yùn)動(dòng)或單一的藥物干預(yù)，很少有人飲食運(yùn)動(dòng)、藥物聯(lián)合干預(yù)。

本項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)基線時(shí)IFG組，IGT組和IFG/IGT組的胰島功能情況是IFG/ IGT組的胰島素抵抗指數(shù)明顯高于IFG和IGT組。這種差異與三者發(fā)生機(jī)制不同有關(guān)。 IFG和IGT的病理生理存在差別，單純IFG主要表現(xiàn)為肝臟胰島素抵抗，肌肉胰島素抵抗較輕，單純IGT主要表現(xiàn)為肌肉胰島素抵抗，肝臟胰島素敏感性正?；蜉p度下降，IFG/IGT肝臟和肌肉胰島素抵抗均存在〔9，10〕。這與其他研究結(jié)果是相符合的〔11〕。

西格列汀作為DPP-Ⅳ抑制劑，可競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合DPP-Ⅳ的活性部位，選擇性抑制DPP-Ⅳ酶，減少GLP-1 的降解，延長(zhǎng)GLP-1 的作用時(shí)間，刺激胰島β 細(xì)胞再生，促進(jìn)餐后胰島素分泌，抑制內(nèi)源性葡萄糖的生成〔12〕。本研究發(fā)現(xiàn)各組胰島功能變化差異與各組β細(xì)胞受損形式不同有關(guān)。單純IFG主要表現(xiàn)為靜脈葡萄糖耐量試驗(yàn)時(shí)的一相胰島素分泌受損和OGTT的早相胰島素分泌受損，而OGTT時(shí)的晚相胰島素分泌受損程度較單純IGT為輕；單純IGT的早相和晚相胰島素分泌受損程度均較重〔9〕。西格列汀是葡萄糖依賴性降糖藥物，對(duì)餐后血糖降低效果較好，對(duì)于晚相胰島素分泌具有促進(jìn)作用，而且其可以促進(jìn)胰島細(xì)胞功能的恢復(fù)，對(duì)于胰島素早相分泌也有修復(fù)的效果，因此對(duì)早相和晚相胰島素分泌受損均較重的IGT組及IFG/IGT組的干預(yù)效果最佳。

綜上，西格列汀服藥過程中不良反應(yīng)較少，并且可以降低糖尿病的發(fā)病率，因此糖尿病前期患者通過改善生活方式合并西格列汀治療，可平穩(wěn)降低餐后血糖,明顯降低糖耐量異常人群的糖尿病發(fā)生率,西格列汀可以作為糖尿病前期的干預(yù)治療藥物。而對(duì)于西格列汀的不良反應(yīng)研究方面，還需進(jìn)一步研究。

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