張 寧 鄭麗華 鄭金秀 孔 雁 孫芳毅 張思潔

(河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院心血管內(nèi)科,河北 石家莊 050011)

目前乳腺癌死亡率居于婦女惡性腫瘤第一位〔1〕。乳腺癌的治療目前仍是以化療為主，但多數(shù)抗腫瘤藥物具有不同程度的心臟毒性，是影響化療進(jìn)行的主要因素。早期監(jiān)測(cè)抗腫瘤藥物心臟毒性將有助于早期發(fā)現(xiàn)及避免發(fā)生不可逆轉(zhuǎn)的心力衰竭。N-端腦鈉肽前體(NT-proBNP)是由心肌細(xì)胞合成并最早釋放出來(lái)的天然激素，是心功能敏感且客觀可靠的標(biāo)志物，能更靈敏的反映心臟功能的狀態(tài)和變化，尤其是在早期診斷中。研究表明在10年中的隨訪調(diào)查中66～70歲的老年女性患者在化療過(guò)程中應(yīng)用蒽環(huán)類化療藥物時(shí)充血性心力衰竭的發(fā)生率大大提高〔2〕。因此研究應(yīng)用蒽環(huán)類化療藥物老年乳腺癌患者化療過(guò)程中心肌功能敏感指標(biāo)不僅可以為治療提供依據(jù)還可以預(yù)防心臟功能受損。本文旨在探討NT-proBNP在老年乳腺癌患者術(shù)后化療中應(yīng)用蒽環(huán)類化療藥物的早期監(jiān)測(cè)及臨床意義。

1 資料與方法

1.1一般資料 2011年6月至2012年5月我院腫瘤內(nèi)科住院的女性乳腺癌術(shù)后患者50例，年齡60～81(平均66.5)歲，排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)存在嚴(yán)重心功能不全者；(2)急性心肌梗死患者；(3)嚴(yán)重心律失常。

1.2方法

1.2.1心電圖監(jiān)測(cè) 化療前，化療后第1個(gè)療程、化療中(第2個(gè)療程結(jié)束)，化療結(jié)束，采用12導(dǎo)聯(lián)心電圖，觀察指標(biāo)：竇性心動(dòng)過(guò)速、竇性心動(dòng)過(guò)緩、R波低電壓、T波低平、ST段抬高、ST段下移、QT間期延長(zhǎng)、房性早搏(PAC)、室性早搏(PVC)、房室傳導(dǎo)阻滯(AVB)、右束支傳導(dǎo)阻滯(RBBB)的情況。

1.2.2測(cè)量NT-proBNP 所有患者化療前，化療后第1個(gè)療程、化療中，化療結(jié)束4次監(jiān)測(cè)NT-proBNP。抽血前靜息15 min，固定采血體位。采用塑料試管選擇血清(EDTA抗凝)，1 h內(nèi)送檢、檢測(cè)。NT-proBNP只有1個(gè)抗體及標(biāo)準(zhǔn)品來(lái)源(Roche)，其分析采用羅氏全自動(dòng)生化儀檢測(cè)。

1.2.3超聲心動(dòng)圖 化療前，化療后第1個(gè)療程、化療中，化療結(jié)束4次檢查超聲心動(dòng)圖。重點(diǎn)記錄：LVEF、E/A值、DT間期(ms)、IVRT間期(ms)、QTc間期(ms)。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS13.0軟件進(jìn)行單因素方差分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1化療過(guò)程中心電圖改變 50例老年乳腺癌患者化療前心電圖未見明顯異常。接受化療1個(gè)療程后、療程中、療程結(jié)束后分別有30例、21例、18例患者出現(xiàn)心電圖異常?；熀箅S著時(shí)間的延長(zhǎng)，心電圖異常的發(fā)生率有漸下降趨勢(shì)，異常主要有竇性心動(dòng)過(guò)緩、T 波低平、ST 段下降、QT 間期延長(zhǎng)(見表1)。

表1 12導(dǎo)聯(lián)心電圖的變化(n)

2.2N-proBNP結(jié)果 隨著化療療程的進(jìn)展，NT-proBNP的值逐漸上升，化療前與化療第一療程結(jié)束后即有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔(200.1±19.45)pg/ml vs (70.1±12.22)pg/ml,P<0.05)〕，療程結(jié)束后與化療前比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔(360.4±23.23)pg/ml vs(290.5±17.61)pg/ml，P<0.01〕。

2.3超聲心動(dòng)圖改變 化療療程中LVEF值測(cè)定逐漸下降，可見蒽環(huán)類化療藥對(duì)心肌細(xì)胞有損傷作用。結(jié)果顯示化療前與化療結(jié)束后比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，其余各組與化療前相比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(見表2)。

表2 超聲心動(dòng)圖在各個(gè)化療期的變化

3 討 論

老年乳腺癌患者的發(fā)病率呈上升趨勢(shì)。老年患者心功能逐漸下降，在化療過(guò)程中，或者化療結(jié)束時(shí)，有不少患者發(fā)生心功能異常，導(dǎo)致化療終止，并且因化療導(dǎo)致間接心力衰竭而死亡的病例亦不少見。蒽環(huán)類為乳腺癌化療中常用藥，被認(rèn)為是治療乳腺癌的金標(biāo)準(zhǔn)藥物，它在可以延長(zhǎng)患者壽命、提高總的存活率，但是蒽環(huán)類的心肌毒性較大〔3〕。目前蒽環(huán)類致心衰的機(jī)制還不十分清楚，可能與氧化應(yīng)激、鐵代謝失衡、細(xì)胞凋亡等有密切關(guān)系〔4〕。

蒽環(huán)類藥物的心臟毒性表現(xiàn)在急性心臟毒性和慢性充血性心力衰竭。蒽環(huán)類導(dǎo)致急性和慢性心臟毒性主要表現(xiàn)在心律失常、ST段改變、傳導(dǎo)阻滯、QRS波增寬等〔5〕。本研究在老年女性乳腺癌患者中應(yīng)用含蒽環(huán)類的化療方案，心電圖異常的發(fā)生率較其他作者報(bào)道均高，與本組患者均為老年患者，冠心病及冠狀動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生率較高，冠脈供血不足，影響竇房結(jié)，房室結(jié)等傳導(dǎo)系統(tǒng)功能有關(guān)。

BNP前體是由心室分泌的，隨著心室壓力和容量的增加而增高，分為NT-proBNP和生物活性BNP。NT-proBNP與BNP均可以反應(yīng)代償性慢性心衰和急性心衰。當(dāng)NT-proBNP與BNP(NT-proBNP<300 pg/ml,或BNP<100 pg/ml)值較低時(shí)可以95%排除代償性慢性心衰〔6〕。當(dāng)值較高(NT-proBNP>2 000 pg/ml,或BNP>100 pg/ml)時(shí)在老年心力衰竭患者中則有非常差的預(yù)后〔7〕。NT-proBNP與BNP相比，血液中釋放最早，與腎小球?yàn)V過(guò)率沒(méi)有關(guān)系〔8〕，因此清除較慢，可累積較高的濃度，半衰期更長(zhǎng)，更穩(wěn)定，標(biāo)本可以存放，既可以中心實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)，也可以床邊檢測(cè)，其濃度可反映短暫時(shí)間內(nèi)新合成的而不是貯存的BNP釋放，并且水平隨心肌損傷程度加重而升高，研究表明NT-proBNP在診斷輕微的收縮或者舒張期心力衰竭以及無(wú)癥狀性左室功能異常比較有優(yōu)勢(shì)〔9〕。因此更能反映BNP通路的激活，可以替代BNP用于臨床和實(shí)驗(yàn)中診斷心衰〔10〕，NT-proBNP更能靈敏地反映心臟功能的狀態(tài)和變化，尤其是在早期診斷中。NT-proBNP診斷急性心衰的敏感性和特異性分別為93%和95%，并且可以預(yù)測(cè)心血管的預(yù)后〔11，12〕。

LVEF是最常用于心臟功能的無(wú)創(chuàng)監(jiān)測(cè)手段，由于心臟的代償能力的影響，常不能代表真實(shí)的心臟功能，在早期診斷中其缺乏敏感與特異性。從本文結(jié)果中可以看出隨著長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用化療藥物，化療結(jié)束后與化療前相比具有意義。

本組老年女性患者中NT-proBNP測(cè)量結(jié)果顯示在化療過(guò)程中其變化最先出現(xiàn)，化療第一療程結(jié)束、療程中及療程結(jié)束后與化療前相比差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。LVEF的監(jiān)測(cè)滯后于NT-proBNP的變化，結(jié)合NT-proBNP比BNP更好的應(yīng)用特點(diǎn)，用其作為化療過(guò)程的早期監(jiān)測(cè)的敏感指標(biāo)，尤其是在老年女性乳腺癌化療的患者中更具有敏感性與特異性。因此，在化療同時(shí)監(jiān)測(cè)心臟功能，以NT-proBNP作為指標(biāo)，對(duì)于保護(hù)患者的心肌細(xì)胞、維持心臟功能以及對(duì)于患者的預(yù)后有重要指導(dǎo)意義。

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