王成祥 楊志廣 邵國光

(吉林大學(xué)白求恩第一醫(yī)院胸外科，吉林 長春 130021)

肺癌大多數(shù)起源于支氣管黏膜上皮，其發(fā)病率和死亡率較高〔1〕。在肺癌的發(fā)展過程中，部分患者伴有并發(fā)的惡性胸腔及心包積液。其中老年患者又是一個特殊群體，年齡大、體質(zhì)相對較差，基礎(chǔ)病較多，器官功能儲備差。因此對于老年患者的惡性胸腔積液治療不同于其他年齡段的患者。本文采用表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKIs)治療老年惡性胸腔、心包積液，取得了較好效果。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇11例晚期老年惡性胸腔積液患者，經(jīng)過胸部CT、細(xì)胞學(xué)檢查等確診，其中，男5例，女6例；年齡62～80〔平均(72.5±9.7)歲〕?；颊叩牟±眍愋途鶠橄侔?，其中2例患者同時伴有惡性心包積液，1例為化療失敗，余患為無法耐受化療或不接受化療。健康狀況PS評分均>1，預(yù)計生存期>3個月，其中7例經(jīng)過EGFR基因突變檢測提示陽性，4例未檢測。經(jīng)濟(jì)條件允許，且治療前血常規(guī)無明顯異常。

1.2治療方法 所有患者通過硅膠管及J型引流管引流胸腔積液及心包積液，引流液為血性液體或淡黃色液體。胸腔引流排液量控制在第1天600 ml，第2天1 000～2 000 ml，心包積液每天引流量為150 ml。4～5 d后，胸前積液24 h引流量仍>300 ml，心包積液引流量24 h仍>100 ml。入組患者均被告知治療方案內(nèi)容后征得患方同意，給予患者口服基因靶向藥物厄洛替尼150 mg 1次/d，吉非替尼250 mg 1次/d或者?？颂婺?25 mg，3次/d。

1.3觀察指標(biāo) 觀察24 h胸腔積液引流量及心包積液引流量。觀察有無基因靶向藥物常見的不良反應(yīng)：皮疹、腹瀉、食欲減低等；血常規(guī)有無明顯異常及患者一般狀態(tài)是否改善。

2 結(jié) 果

2.1療效評估 (1)11例患者均在用藥5～11 d內(nèi)胸引量減少至24 h<100 ml；心包積液引流量<30 ml。繼續(xù)留置引流管5～10 d后，在排除引流管阻塞的情況下，胸腔與心包腔引流管均無液體引出。(2)行肺部CT檢查未發(fā)現(xiàn)胸腔內(nèi)積液包裹。腫瘤大小無增大趨勢，其中1例80歲患者用藥50 d后復(fù)查肺部CT可見腫物與積液基本消失。余患也可發(fā)現(xiàn)腫物有所減小。見圖1。

2.2副反應(yīng) 服用藥物過程中5例出現(xiàn)輕度皮疹，1例皮疹較重但均可耐受，4例出現(xiàn)輕度腹瀉，經(jīng)對癥處理均可耐受。全組未見明顯血小板降低和肺纖維化。

2.3隨診 11例患者隨訪過程中有1例失訪，1例應(yīng)用藥物6個月后出現(xiàn)全身多發(fā)轉(zhuǎn)移導(dǎo)致死亡，2例服藥生存期>3年，其中80歲老年患者為3年6個月，其余患者仍然存活隨訪中，且復(fù)查肺部CT未見積液復(fù)發(fā)及腫物增大。

圖1 1例80歲患者服藥前后CT改變

3 討 論

惡性心包積液的產(chǎn)生是由于腫瘤細(xì)胞彌散性的廣泛播散在心包腔表面，引起心包本身分泌或(和)重吸收心包積液的機能受到損害所致〔2〕。惡性胸腔積液的產(chǎn)生機制比較復(fù)雜，通常分為腫瘤直接侵犯和間接轉(zhuǎn)移兩種形式〔3，4〕：一方面腫瘤直接侵犯胸膜血管或釋放炎性介質(zhì)，使毛細(xì)血管通透性增加，受侵周圍的胸膜炎性反應(yīng)與胸膜表面的通透性增加，液體和蛋白滲出進(jìn)入胸腔，產(chǎn)生大量滲出性胸腔積液;另一方面腫瘤侵犯淋巴管，尤其是堵塞胸腔下部、膈面和縱隔的壁層胸膜淋巴孔，導(dǎo)致單位時間內(nèi)的胸腔積液吸收量大大減少，加之惡性腫瘤慢性耗損，導(dǎo)致低蛋白血癥，引起漏出性胸腔積液，從而形成惡性胸腔積液。有研究〔5〕表明血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)在惡性胸腔積液中起到重要作用，在肺癌的胸膜侵襲和轉(zhuǎn)移過程中，首先VEGF刺激胸膜上腫瘤新生血管的形成，其次導(dǎo)致胸膜上毛細(xì)血管的通透性增加，促使胸液的形成。這也揭示了術(shù)中?？吹椒伟┬啬まD(zhuǎn)移結(jié)節(jié)其周圍毛細(xì)血管豐富且呈環(huán)狀的現(xiàn)象。惡性胸腔積液及惡性心包積液的出現(xiàn)，表示患者的癌變已經(jīng)擴(kuò)散，癌癥已經(jīng)到了晚期，且隨著惡性胸腔積液及惡性心包積液增長,患者常伴有胸悶、氣急、心悸、不能平臥、端坐呼吸和心臟壓塞等癥狀，但也有一部分老年患者沒有明顯癥狀。且由于胸膜特殊解剖學(xué)特點，對全身化療敏感性差，很難使胸腔內(nèi)達(dá)到有效的藥物濃度，在臨床治療是一個難點〔6〕。目前用來治療老年惡性胸腔積液的方法有幾種，其中以硬化劑治療及胸腔鏡手術(shù)治療最佳。常用的溫和性硬化刺激藥物有博來霉素、四環(huán)素及生物免疫制劑等, 博來霉素較為常用，對惡性胸水單藥有效率為64%〔7〕，無骨髓抑制及免疫抑制作用，局部刺激較輕，耐受性較好，且不影響同時接受化療〔8〕。四環(huán)素由于靜脈使用受到限制，導(dǎo)致胸腔內(nèi)注入也很少應(yīng)用，而硬化刺激藥物如阿霉素、多柔比星、氮芥等，由于不良反應(yīng)嚴(yán)重,局部胸腔刺激性大，基本不用于老年患者。生物免疫治療目前較常用的有白介素-2、胞壁佳、香菇多糖、高聚金葡素等，與化療藥物相比具有不良反應(yīng)較少、有效率較高的特點，已成為目前治療惡性胸腔積液的主要方法之一〔9〕。臨床上常見為化療藥物聯(lián)合生物免疫制劑治療惡性胸腔積液，且好于單藥治療。采用中醫(yī)中藥如康萊特、消癌平、攬香烯乳等單用或與其他藥物聯(lián)用胸腔內(nèi)注射治療亦可取得一定的療效,且毒副反應(yīng)小，適合老年患者治療。噴入粉狀及注入糊狀消毒滑石粉也能有效地控制惡性胸腔積液,有效率達(dá)96%，其主要不良反應(yīng)為胸痛及發(fā)熱，適合老年患者。有文獻(xiàn)報道用超大劑量順鉑(DDP)胸腔內(nèi)灌注,同時給予靜脈滴注硫代硫酸鈉中和、解毒血液內(nèi)DDP的方法治療惡性胸腔積液,有效率達(dá)90%〔10〕。雖然療效較為確切，但細(xì)胞毒藥物的缺點為毒副反應(yīng)較大,影響后續(xù)的全身化療，因此很少應(yīng)用于老年患者。目前臨床上常通過胸腔鏡行胸膜固定術(shù)治療惡性胸腔積液，因操作較簡單，對老年患者具有很好的耐受性且費用低，效果良好。惡性心包積液與惡性胸腔積液方法基本類似，先采用心包腔內(nèi)置管引流術(shù)，以DDP為基礎(chǔ)的腔內(nèi)化療、生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑腔內(nèi)注射、腔內(nèi)DDP聯(lián)合生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑、博萊霉素腔內(nèi)灌注的方法可使心包積液近期有效率達(dá)到76%～100%,不良反應(yīng)輕,患者耐受性好〔11〕，外科手術(shù)多以心包開窗引流、心包切除術(shù)、開胸或電視胸腔鏡下心包切開術(shù),也取得了較為滿意的效果，但需結(jié)合患者實際情況選擇術(shù)式。

厄洛替尼、吉非替尼包括近期國產(chǎn)的?？颂婺岬然虬邢蛩幬镒詥柺酪詠?，特別是近3年來其對肺癌治療的作用日益體現(xiàn)，其作用機制因EGFR突變發(fā)生部位主要集中在胞內(nèi)段編碼結(jié)構(gòu)域(外顯子18-21)，包括外顯子19的缺失突變(delE746-A750)和外顯子21點突變(L858R)〔12,13〕，兩者占EGFR激酶全部突變的90%以上，其與 EGFR-TKIs的敏感性有關(guān)；另外還有外顯子18點突變(G719S)和外顯子20插入突變，前者屬于EGFR-TKI的敏感突變，后者則與EGFR-TKI的耐藥性相關(guān)〔14〕。EGFR-TKIs通過與ATP或底物競爭性結(jié)合胞外的配體結(jié)合位點，阻斷EGFR分子內(nèi)酪氨酸的自身磷酸化及酪氨酸激酶的活化，抑制EGFR同源或與ERBB3異源二聚體的形成，從而抑制EGFR激活，阻止下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，抑制細(xì)胞周期進(jìn)程、加速細(xì)胞凋亡、抑制血管生成和腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移〔15〕,從而用于治療肺癌。

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