余峰彬

(攀枝花學(xué)院醫(yī)學(xué)院，四川 攀枝花 617000)

三陰性乳腺癌(TNBC)是指免疫組化標(biāo)記雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)和人表皮生長(zhǎng)因子受體(HER)2均為陰性的乳腺癌。TNBC約占乳腺癌人群的12%～17%〔1〕。此類(lèi)乳腺癌具有特殊的生物學(xué)行為及臨床病理特征，臨床復(fù)發(fā)早、進(jìn)展快、預(yù)后差，除手術(shù)外，化療是其主要的治療手段。近年來(lái)，TNBC逐漸成為國(guó)內(nèi)外學(xué)者研究的新熱點(diǎn)。現(xiàn)就TNBC臨床病理及預(yù)后的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 TNBC概念的由來(lái)

Perou等〔2，3〕通過(guò)DNA微陣列技術(shù)分析乳腺癌手術(shù)切除標(biāo)本的基因表達(dá)譜，將乳腺癌分為5個(gè)亞型：導(dǎo)管A型、導(dǎo)管B/C型、HER2過(guò)表達(dá)型、基底細(xì)胞樣型和正常乳腺樣型，其分子標(biāo)記物、預(yù)后與治療方法明顯不同(表1)。導(dǎo)管A型和B型起源于腔上皮細(xì)胞，ER均為陽(yáng)性；HER2過(guò)表達(dá)型和正常型均為高表達(dá)基底上皮細(xì)胞基因，低表達(dá)腔上皮細(xì)胞基因；基底樣型起源于導(dǎo)管基底層細(xì)胞(肌上皮細(xì)胞)，高表達(dá)基底上皮細(xì)胞分子標(biāo)志物(即細(xì)胞角蛋白，CK5/6、17)，并且ER、PR、HER2均表達(dá)缺失，絕大多數(shù)TNBC的基因表達(dá)特征與基底細(xì)胞樣型乳腺癌相同〔4〕。Parker等〔5〕最近從基因表達(dá)角度分析了這些分子亞型代表的異質(zhì)性，并評(píng)價(jià)了其對(duì)預(yù)后的影響。

Nielsen等〔6〕用免疫組化方法定義基底細(xì)胞樣型乳腺癌(BLBC)，認(rèn)為ER、PR、HER2陰性表達(dá)和細(xì)胞角蛋白(CK)5/6或(和)表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)陽(yáng)性表達(dá)的乳腺癌為BLBC，CK5/6是確定BLBC最有效的標(biāo)記物，特異性為100%，敏感性76%。同時(shí)還將TNBC作為BLBC的主要特征，因其免疫組化檢測(cè)不表達(dá)ER、PR和HER2。TNBC的定義，雖然理論上用基因表達(dá)特征定義最為準(zhǔn)確，但由于微陣列技術(shù)尚未在臨床上常規(guī)開(kāi)展，Cleator等〔4〕建議采用Nielsen等〔6〕的定義：免疫組化染色ER、PR和HER-2陰性且CK5/6或(和)EGFR陽(yáng)性。TNBC與BLBC在基因表達(dá)譜、免疫表型、組織形態(tài)、臨床表現(xiàn)及預(yù)后方面有很多相似之處，據(jù)報(bào)道〔7，8〕，約有15%～54%的BLBC可以不同程度地表達(dá)ER、PR、HER2的任何一種，而僅有56%～84%的TNBC表達(dá)CK5/6和EGFR，兩者間存在著交錯(cuò)重疊。盡管有研究表明TNBC可以作為BLBC的替代名稱(chēng)〔9〕，但越來(lái)越多的研究表明兩者之間是不同的〔4，10〕，TNBC不是BLBC的理想替代者〔10〕。乳腺癌的分子亞型不是僅僅概括典型的臨床分類(lèi)標(biāo)志物，BLBC并非簡(jiǎn)單地等同于TNBC〔11〕。因此在閱讀有關(guān)文獻(xiàn)和進(jìn)行相關(guān)研究時(shí)，要詳細(xì)地了解和明確檢測(cè)方法(是微陣列基因譜分析還是免疫組化方法)、檢測(cè)內(nèi)容和檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)(通常將≥10%的腫瘤細(xì)胞染色定義為免疫組化陽(yáng)性〔7〕)。

2 TNBC臨床特征

根據(jù)對(duì)ER、PR、HER2判定標(biāo)準(zhǔn)的不同，TNBC約占乳腺癌患者的10%～16.3%〔4，7〕，多發(fā)生于絕經(jīng)前年輕女性，50歲以下非洲裔美國(guó)婦女中可達(dá)39%〔12〕。Bauer等〔13〕對(duì)6 370例TNBC和44 704例非TNBC對(duì)比研究發(fā)現(xiàn)，TNBC多見(jiàn)于非西班牙裔黑人和社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位低的西班牙女性；TNBC中大約63%是在60歲以前發(fā)病，平均發(fā)病年齡為54歲，而非TNBC 60歲以前發(fā)病率不足50%，平均發(fā)病年齡為60歲，可見(jiàn)TNBC患者發(fā)病年齡明顯早于非TNBC患者；TNBC組平均腫塊大小為22 mm，明顯大于非TNBC組(17 mm)；TNBC患者臨床分期較高，以Ⅱ期多見(jiàn)(48.6%)，而非TNBC以Ⅰ期多見(jiàn)(45.7%)。

乳腺癌易感基因(BRCA)-1基因突變攜帶者婦女80%～90%為T(mén)NBC〔14〕。TNBC和BRCA-1相關(guān)性乳腺癌具有許多相似的特征，兩者不僅預(yù)后均較差，而且還有相似的分子特征〔4〕：核分級(jí)高，ER陰性，細(xì)胞核增殖抗原(Ki)-67、CK5/6、EGFR陽(yáng)性，常表達(dá)原癌基因(c-MYC)且p53常發(fā)生突變，而且基因表達(dá)分析顯示兩者還有相同的發(fā)病途徑、遺傳性改變。

TNBC以侵襲性的臨床表現(xiàn)為特征，與其他類(lèi)型相比，有著最差的總生存率(OS)和無(wú)病生存期(DFS)〔4，9〕，容易發(fā)生局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率低，內(nèi)臟轉(zhuǎn)移率較骨轉(zhuǎn)移高〔4，7〕，更傾向于通過(guò)血道轉(zhuǎn)移至腦和肺〔15〕。雖然Dent等〔9〕報(bào)道在5年隨訪中TNBC的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率顯著高于非TNBC(分別為33.9%，22.4%)，2年內(nèi)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)逐漸上升，3年時(shí)達(dá)到高峰，之后可能會(huì)有所下降，但其臨床結(jié)果仍較差，死亡風(fēng)險(xiǎn)較高，OS、DFS均較低。Lin等〔16〕回顧性研究了1 042例在Dana-Farber癌癥研究所治療的患者，發(fā)現(xiàn)TNBC遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移最常見(jiàn)的位置為肺(41%)、肝(29%)、骨(24%)、胸壁(22%)。53例患者出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移(46%)，其中16例(14%)在最初發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶時(shí)即為腦轉(zhuǎn)移，4例單獨(dú)出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移。大部分腦轉(zhuǎn)移為腦實(shí)質(zhì)的轉(zhuǎn)移，不伴腦實(shí)質(zhì)轉(zhuǎn)移的腦膜轉(zhuǎn)移少見(jiàn)。腦轉(zhuǎn)移較非腦轉(zhuǎn)移的患者死亡率高3.4倍，腦轉(zhuǎn)移1年生存率18.8%。

表1 乳腺癌基因表達(dá)譜分子亞型

在影像學(xué)檢查方面，一項(xiàng)29例TNBC病人的磁共振成像(MRI)初步研究表明，絕大多數(shù)(28例，97%)為腫塊型病變，表現(xiàn)為典型的惡性增強(qiáng)動(dòng)力學(xué)特征〔17〕。Ko等〔18〕研究顯示，TNBC在乳腺 X線攝影檢查中更多表現(xiàn)為腫塊(49%)或局部結(jié)構(gòu)不對(duì)稱(chēng)(21%%)，少見(jiàn)細(xì)小鈣化。Hruska等〔19〕研究報(bào)告，分子乳腺成像(MBI)對(duì)940名乳房X線攝影顯示乳房組織致密，并且乳腺癌患病危險(xiǎn)升高(合并家族史、癌癥病史或接受胸部放療)的婦女進(jìn)行篩查。結(jié)果從12例被診斷為乳腺癌的患者中檢出13處癌灶，MBI檢出8處。隨訪15個(gè)月的375例患者，MBI和乳房X線攝影的敏感性為75%(6/8)對(duì)25%(2/8)，特異性分別為93.2%和91.3%。說(shuō)明MBI敏感性是乳房X線攝影的3倍，并且陽(yáng)性檢出率更高，特異性相似。MBI的成本與乳房X線攝影和超聲檢查接近，但僅為乳房MRI的1/5。對(duì)于有致密乳房組織的乳腺癌高危婦女，MBI可能成為一種篩查工具。Berrington de Gonzalez等〔20〕研究發(fā)現(xiàn)，BRCA-1基因突變女性進(jìn)行乳腺X線篩查不宜過(guò)早，篩查起始年齡應(yīng)該延至35歲，早于此年齡篩查帶來(lái)的射線暴露危害超過(guò)篩查獲益。

目前除手術(shù)外，化療是TNBC主要的治療手段。盡管TNBC對(duì)蒽環(huán)類(lèi)、烷化劑和鉑類(lèi)藥物可能敏感，但患者預(yù)后遠(yuǎn)比其他分子亞型的乳腺癌患者差，故其治療較為棘手。

3 TNBC病理特征

TNBC和BLBC的病理形態(tài)學(xué)特征高度一致，主要表現(xiàn)有〔7，21，22〕：腫瘤細(xì)胞呈巢狀、片狀排列，缺乏腺管樣結(jié)構(gòu)；細(xì)胞呈合體細(xì)胞樣，界線不清楚，可見(jiàn)巨核及奇異核，組織學(xué)分級(jí)大多為Ⅲ級(jí)；推擠性邊緣，腫瘤與周?chē)M織分界較清楚；伴“緞帶樣”腫瘤結(jié)構(gòu)及地圖樣壞死；腫瘤中心膠原化瘢痕；不同程度的淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)；核分裂象多見(jiàn)，核質(zhì)比增大，高有絲分裂計(jì)數(shù)；可見(jiàn)梭形細(xì)胞及鱗狀上皮化生。Rakha等〔7〕研究發(fā)現(xiàn)，TNBC中最常見(jiàn)的病理類(lèi)型是非特殊類(lèi)型導(dǎo)管癌、化生癌和唾液腺樣癌。Fadare等〔23〕對(duì)82例浸潤(rùn)性小葉癌的免疫標(biāo)記顯示，17%表現(xiàn)為高組織學(xué)分級(jí)、ER陰性、CK5/6表達(dá)陽(yáng)性。

4 TNBC預(yù)后指標(biāo)

TNBC是一種高危乳腺癌，其總體預(yù)后較差，預(yù)后因素與其他類(lèi)型乳腺癌有所不同。Rakha等〔7〕對(duì)1 944例浸潤(rùn)性乳腺癌患者進(jìn)行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，在16.3%的TNBC中，腫瘤大小、淋巴結(jié)及雄激素受體狀況是最有用的預(yù)后標(biāo)志。Nielsen等〔6〕研究表明，無(wú)論淋巴結(jié)狀況和腫瘤大小，EGFR過(guò)度表達(dá)與較差生存相關(guān)，癌基因(c-Kit)表達(dá)與預(yù)后無(wú)相關(guān)性。Hernandez-Aya等〔24〕基于1 711例TNBC患病人群，分析了淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目對(duì)預(yù)后的影響，結(jié)果表明TNBC患者淋巴結(jié)陰性組預(yù)后明顯好于淋巴結(jié)陽(yáng)性組，而對(duì)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽(yáng)性的患者，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目增加對(duì)預(yù)后無(wú)顯著影響?；虮磉_(dá)分析領(lǐng)域的進(jìn)展給乳腺癌提供了預(yù)后評(píng)估工具，這些預(yù)后評(píng)估工具較傳統(tǒng)的臨床病理參數(shù)更有準(zhǔn)確性和針對(duì)性，如多基因預(yù)后評(píng)估工具A-評(píng)分〔25〕。

Parker等〔5〕在761例未經(jīng)全身治療、淋巴結(jié)陰性的患者中驗(yàn)證了分子亞型的預(yù)后作用，發(fā)現(xiàn)各亞型對(duì)無(wú)復(fù)發(fā)生存(RFS)有顯著影響(P=2.26×e-12)。結(jié)合ER狀態(tài)、組織學(xué)分級(jí)、腫瘤大小、淋巴結(jié)狀態(tài)等常規(guī)指標(biāo)的多變量分析顯示，各亞型的RFS預(yù)后作用仍然顯著。Parker等〔5〕還發(fā)現(xiàn)，只有分子亞型是病理完全緩解(pCR)的顯著變量，隨著復(fù)發(fā)危險(xiǎn)(ROR)評(píng)分的升高，pCR概率也相應(yīng)地穩(wěn)定升高。隨著ROR達(dá)高峰，pCR出現(xiàn)平臺(tái)現(xiàn)象，證實(shí)在高危乳腺癌中會(huì)出現(xiàn)化療顯著耐藥者。

TNBC仍然是異質(zhì)性的，Sasa等〔26〕研究表明，臨床上有必要把TNBC根據(jù)免疫組化染色基底樣標(biāo)記物(如CK5/6、14、17)不同分為基底型和非基底型，因?yàn)槎叩念A(yù)后明顯不同。

5 小 結(jié)

伴隨乳腺癌的基因分型越來(lái)越多地被采用，TNBC越來(lái)越多的被關(guān)注，這類(lèi)乳腺癌具有自身獨(dú)特的臨床病理和分子特征，由于缺乏針對(duì)性的治療指南，患者的預(yù)后普遍較差。因此，越來(lái)越多的針對(duì)這一特殊類(lèi)型乳腺癌的靶向治療藥物被研發(fā)出來(lái)并逐步進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，化療聯(lián)合分子靶向藥物治療可能會(huì)取得更好的效果。多基因預(yù)后工具與單一分子標(biāo)記物相比判斷預(yù)后準(zhǔn)確率高，但仍有許多與 TNBC 相關(guān)的特異性基因有待發(fā)現(xiàn)，且價(jià)格昂貴，應(yīng)用于臨床尚待時(shí)日。

6 參考文獻(xiàn)

1Foulkes WD，Smith IE，Reis-Filho JS.Triple-negative breast cancer〔J〕.N Engl J Med，2010;363(20)：1938-48.

2Perou CM，Sorlie T，Eisen MB，etal.Molecular portrait of human breast tumors〔J〕.Nature，2000;406(6797)：747-52.

3Sorlie T，Tibshirani R，Parker J，etal.Repeated observation of breast tumor subtypes in independent gene expression data sets〔J〕.Proc Natl Acad Sci USA，2003;100(14)：8418-23.

4Cleator S，Heller W，Coombes RC.Triple negative breast cancer：therapeutic options〔J〕.Lancet Oncol，2007;8(3)：235-44.

5Parker JS，Mullins M，Cheang MC，etal.Supervised risk predictor of breast cancer based on intrinsic subtypes〔J〕.J Clin Oncol，2009;27(8)：1160-7.

6Nielsen TO，Hsu FD，Jensen K，etal.Immunohistochemical and chnical charaterization of the Basal-like subtype of invasive breast carcinoma〔J〕.Clin Cancer Res，2004;10(16)：5367-74.

7Rakha EA，EI-Sayed ME，Green AR，etal.Prognostic markers in triple negative breast cancer〔J〕.Cancer，2007;109(1)：25-32.

8Thike AA，Cheok PY，Jara-Lazaro AR，etal.Triple negative breast cancer clinicopathological characteristics and relationship with basal-like breast cancer〔J〕.Mod Pathol，2010;23(1)：123-33.

9Dent R，Trudeau M，Pritchard KJ，etal.Triple negative breast cancer：clinical features and patterns of recurrence〔J〕.Clin Cancer Res，2007;13(15Pt1)：4429-34.

10Reis-Filho JS，Tutt AN.Triple negative breast cancer：a critical review〔J〕.Histopathology，2008;52(1)：108-18.

11Sorlie T.Introducing molecular subtyping of breast cancer into the clinic〔J〕.J Clin Oncol，2009;27(8)：1153-4.

12Carey LA，Perou CM，Livasy CA，etal.Race，breast cancer subtypes，and survival in the Carolina Breast Cancer Study〔J〕.JAMA，2006;295(21)：2492-502.

13Bauer KR，Brown M，Cress RD，etal.Descriptive analysis of estrogen receptor(ER)-negative，progesterone receptor(PR)-negative，and HER2-negative invasive breast cancer，the so-called triple-negative phenotype：a population-based study from the California cancer Registry〔J〕.Cancer，2007;109(9)：1721-8.

14Turner NC，Reis-Filho JS.Basal-like breast cancer and the BRCA1 phenotype〔J〕.Oncogene，2006;25(43)：5846-53.

15Hicks DG，Short SM，Prescott NL，etal.Breast cancels with brain metastases are more likely to be estrogen receptor negative，express the basal cytokeratin CK5/6，and overexpress HER2 or EGFR〔J〕.Am J Surg Pathol，2006;30(9)：1097-104.

16Lin NU，Claus E，Sohl J，etal.Sites of distant recurrence and clinical outcomes in patients with metastatic triple-negative breast cancer-high incidence of central nervous system metastase〔J〕.Cancer，2008;113(10)：2638-45.

17Chen JH，Agrawal G，F(xiàn)eig B，etal.Triple-negative breast cancer：MRI features in 29 patients〔J〕.Ann Oncol，2007;18(12)：2042-3.

18Ko ES，Lee BH，Kim HA，etal.Triple-negative breast cancer：correlation between imaging and pathological findings〔J〕.Eur Radiol，2010;20(5)：1111-7.

19Hruska CB，Phillips SW，Whaley DH，etal.Molecular breast imaging：use of a dual-head dedicated gamma camera to detect small breast tumors〔J〕.AJR Am J Roentgenol，2008;191(6)：1805-15.

20Berrington de Gonzalez A，Berg CD，Visvanathan K，etal.Estimated risk of radiation-induced breast cancer from mammographic screening for young BRCA mutation carriers〔J〕.J Natl Cancer Inst，2009;101(3)：205-9.

21Livasy CA，Karaca G，Nanda R，etal.Phenotypic evaluation of the basal-like subtype of invasive breast carcinoma〔J〕.Mod Pathol，2006;19(2)：264-71.

22Fulford LG，Easton DF，Reis-Filho JS，etal.Specific morphological features predictive for the basal phenotype in grade 3 invasive ductal carcinoma of breast〔J〕.Histopathology，2006;49(1)：22-34.

23Fadare O，Wang SA，Hileeto D.The expression of cytokeratin 5/6 in invasive lobular carcinoma of the breast：evidence of a basal-like subset〔J〕.Hum Pathol，2008;39(3)：331-6.

24Hernandez-Aya LF，Chavez-Macgregor M，Lei X，etal.Nodal status and clinical outcomes in a large cohort of patients with triple-negative breast cancer〔J〕.J Clin Oncol，2011;29(19)：2628-34.

25Desmedt C，Di Leo A，de Azambuja E，etal.Multifactorial approach to predicting resistance to anthracyclines〔J〕.J Clin Oncol，2011;29：1578-86.

26Sasa M，Bando Y，Takahashi M，etal.Screening for basal marker expression is necessary for decision of therapeutic strategy for triple-negative breast cancer〔J〕.J Surg Oncol，2008;97(1)：30-4.