韋凌云 楊丕堅 李舒敏 呂以培 黃中瑩 黃 虹

(廣西柳州鋼鐵(集團(tuán))公司，廣西 柳州 545000)

糖尿病腎病(DN)是糖尿病(DM)主要微血管并發(fā)癥之一，亦是終末期腎病最常見的單一病因。其發(fā)病確切機(jī)制尚不明確，近年來的研究表明慢性的血管內(nèi)皮炎癥是DM慢性并發(fā)癥發(fā)生的一個重要因素，而慢性的血管內(nèi)皮炎癥所致的血管內(nèi)皮功能障礙是糖尿病腎病發(fā)病環(huán)節(jié)之一〔1，2〕。蛋白尿是反映腎臟受若干代謝因素(血脂、血壓、糖代謝異常)和血流動力學(xué)影響的敏感指標(biāo)，也是DN的早期診斷指標(biāo)，DM疾患預(yù)后及死亡的獨(dú)立預(yù)測因子。目前炎癥、內(nèi)皮功能障礙及尿蛋白三者之間在DN患者中的關(guān)系尚未明確，本文旨在探討炎癥、內(nèi)皮功能障礙與尿蛋白的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2009年1月至2011年1月我院住院2型糖尿病患者110例，其中DN患者25例(DN組)，非DN患者30例(對照組)。DN診斷標(biāo)準(zhǔn)：24 h尿蛋白≥500 mg/24 h。DN組：男13例，女12例，年齡(49.8±4.8)歲；對照組性別組成：男20例，女10例，年齡(50.6±5.5)歲。所有入選患者均排除泌尿系統(tǒng)急慢感染、慢性腎病、急慢性腎炎、血液系統(tǒng)疾病、腫瘤、風(fēng)濕免疫系統(tǒng)疾病及藥物等影響尿蛋白排泄的情況。

1.2方法

1.2.1臨床資料收集 詢問所有患者病程。測量記錄入院時舒張壓(DBP)、收縮壓(SBP)、體重、身高，并計算體質(zhì)指數(shù)(BMI)= 體重(kg)/身高(m)2。

1.2.2血、尿標(biāo)本采集及測定 所有患者均采集空腹靜脈血及24 h尿標(biāo)本，由本院生化實(shí)驗(yàn)室用Olympus 400全自動生化儀測定空腹血糖(FPG)、肌酐、膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白-膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白-膽固醇(LDL-C)；免疫透射比濁法測定24 h尿蛋白、超敏C-反應(yīng)蛋白(hs-CRP)水平；糖化血紅蛋白(HbA1c)使用挪威產(chǎn)的多功能全定量金標(biāo)檢測儀測定；空腹胰島素(FINS)用放射免疫測定法( RIA法) (深圳拉爾文公司試劑盒) ；白細(xì)胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)的檢測采用酶聯(lián)免疫吸附法，試劑為比利時BioSource產(chǎn)品，儀器為美國Bio-Tekcere酶標(biāo)儀。計算穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)，HOMA-IR=FINS×FPG/22.5；根據(jù)Cockcroft-Gault公式計算腎小球?yàn)V過率(eGFR)=(140-年齡)×體重 (kg)×K/血漿肌酐 (μmol/L)。K:男性1.25，女性1.03。

1.2.3肱動脈血流介導(dǎo)的內(nèi)皮依賴性舒張(FMD)、非內(nèi)皮依賴性舒張(NMD)功能的檢測 參照向光大等〔3〕所用的方法測定FMD。應(yīng)用美國GE公司LOGIQ-500彩色超聲和7.0線陣探頭，探測深度4 cm，同步記錄心電圖。每次分別測3個心動周期取其平均值。受試者測試前休息15 min，在測定基礎(chǔ)值(D0)后進(jìn)行反應(yīng)性充血試驗(yàn)，將血壓計袖帶置于肘下充氣加壓300 mmHg，4～5 min后迅速將袖帶放氣減壓，放氣后90 s內(nèi)測肱動脈內(nèi)徑(D1)。在整個測試過程中，超聲探頭始終處于固定位置，每次測量D1均取同一部位。患者再休息15 min使血管恢復(fù)至試驗(yàn)前狀態(tài)，舌下含服硝酸甘油0.5 mg，于4～5 min內(nèi)測量肱動脈內(nèi)徑(D2)。FMD、NMD的變化用百分比表示，F(xiàn)MD=(D1-D0)/D0×100%，NMD=(D2-D0)/D0×100%。

1.2.4頸動脈內(nèi)中膜厚度(CIMT) 應(yīng)用美國GE公司LOGIQ-500彩色超聲探查左、右頸總動脈的動脈分叉處，分叉下1、2 cm及分叉上1 cm 處頸內(nèi)動脈的動脈內(nèi)膜中層厚度，取每側(cè)頸總動脈3點(diǎn)的動脈內(nèi)膜中層厚度中的最大值代表該側(cè)頸總動脈動脈的內(nèi)膜中層厚度，并取兩側(cè)的均值代表頸總動脈的動脈內(nèi)膜中層厚度；兩側(cè)頸內(nèi)動脈的動脈內(nèi)膜中層厚度均值代表頸內(nèi)動脈的動脈內(nèi)膜中層厚度；頸總動脈及頸內(nèi)動脈的動脈內(nèi)膜中層厚度均值代表CIMT。

2 結(jié) 果

2.1臨床特征 兩組患者年齡、性別、血壓、BMI差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，DN組病程較對照組長(P<0.05)，見表1。

表1 兩組各項(xiàng)指標(biāo)的比較

2.2兩組患者臨床生化指標(biāo)檢測結(jié)果 兩組患者的TC、TG、HDL-C差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，見表1)；與對照組相比，DN組LDL-C、hs-CRP、FINS、HbA1C、HOMA-IR 、IL-6、TNF- a、24 h尿蛋白水平均明顯升高(P<0. 05) ，DN組eGFR水平明顯低于對照組，(P<0. 05)，見表1。

2.3FMD、NMD、CIMT的檢測結(jié)果 兩組患者的NMD、CIMT差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1，DN組的FMD水平明顯低于對照組，(P<0. 05)，見表1。

2.4相關(guān)性和回歸分析結(jié)果 單因素相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)，DN組患者的年齡、BMI、病程、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、FMD、TNF-α、和IL-6與NMD、CIMT無相關(guān)性；FMD與BMI呈顯著的負(fù)相關(guān)(r=-0.424，P<0.05)；DBP與TNF-α呈顯著的負(fù)相關(guān)(r=-0.407，P<0.05)；FPG、TC、TG、 LDL-C、HDL-C、hsCRP、FINS、HbA1c、eGFR和HOMA-IR與TNF-α、IL-6無相關(guān)性；HOMA-IR水平與TG、HbA1c、eGFR呈顯著負(fù)相關(guān)(P<0.05、P<0.05、P<0.01)，與FINS呈正相關(guān)(P<0.01)；eGFR與FPG呈正相關(guān)(P<0.01)，與FINS、HOMA-IR呈負(fù)相關(guān)(均P<0.01)；TNF-α與24 h尿蛋白呈顯著的正相關(guān)(r=0.421，P<0.05)。見表2。

表2 糖尿病腎病患者各個指標(biāo)的相關(guān)性分析

1)P<0.05;2)P<0.01

2.5多元回歸分析結(jié)果 以尿蛋白水平為應(yīng)變量，以年齡、BMI、病程、SBP、DBP、FMD、TNF-α、IL-6、NMD、CIMT、hs-CRP、FPG、TC、TG、LDL-C、HDL-C、HbA1c、eGFR和HOMA-IR為自變量進(jìn)行多元回歸分析，提示hs-CRP、FMD水平是影響尿蛋白的獨(dú)立危險因素(β=-0.272,P<0.005;β=0.647,P<0.001)。

3 討 論

DN患者往往存在炎細(xì)胞浸潤以及細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)水平升高，慢性持續(xù)性炎癥反應(yīng)是DN持續(xù)發(fā)展的關(guān)鍵因素〔4〕。炎癥同時也貫穿動脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展，炎癥標(biāo)志物如hs-CRP、IL-6已在尿毒癥患者中證實(shí)與動脈粥樣硬化發(fā)生相關(guān)〔5〕。以往認(rèn)為DM微血管病變和大血管病變是完全不同的疾病過程。但最近研究發(fā)現(xiàn)DM微血管病變和動脈粥樣硬化終點(diǎn)事件相關(guān)，動脈粥樣硬化的啟動可能早于糖尿病微血管病變的發(fā)生〔6，7〕。

DN患者早期腎組織中均有單核巨噬細(xì)胞浸潤〔8，9〕。研究亦表明在DM患者中炎癥與尿白蛋白密切相關(guān)。Nguyen等〔10〕發(fā)現(xiàn)腎小球的巨噬細(xì)胞數(shù)與血清肌酐相關(guān)，而腎間質(zhì)的巨噬細(xì)胞數(shù)與血清肌酐及尿蛋白相關(guān)。Takebayashi等〔11〕研究發(fā)現(xiàn)糖尿病患者循環(huán)中的單核細(xì)胞趨化蛋白-1水平與尿白蛋白相關(guān)。另外的研究認(rèn)為細(xì)胞因子、炎癥趨化因子、生長因子及黏附因子與慢性內(nèi)皮炎癥發(fā)生的各個環(huán)節(jié)密切相關(guān)〔1〕，而慢性的血管內(nèi)皮炎癥所致的血管內(nèi)皮功能障礙是DN發(fā)病環(huán)節(jié)之一〔1，2〕。上述研究均表明炎癥機(jī)制是DN發(fā)生、發(fā)展的關(guān)鍵因素。

本研究表明DN患者FMD值明顯下降，而NMD和CIMT在兩組之間無差異。而王海燕等〔12〕研究表明在慢性腎病患者中CIMT顯著升高。本研究亦發(fā)現(xiàn)糖尿病腎病患者尿蛋白較對照組升高，eGFR水平下降，而目前研究發(fā)現(xiàn)2型糖尿病患者心血管事件的發(fā)生與eGFR降低、尿蛋白獨(dú)立相關(guān)〔13〕；但本研究未發(fā)現(xiàn)CIMT，NMD和eGFR水平之間的關(guān)聯(lián)。有研究表明有效控制血糖可能會降低炎癥因子水平，從而有助于預(yù)防DN〔14〕，本研究發(fā)現(xiàn)DN患者TNF-α、IL-6水平均高于對照組，但與HbA1C無相關(guān)性。這些不同可能與病例樣本量相對較小有關(guān)。

本研究發(fā)現(xiàn)DN患者TNF-α、IL-6、hs-CRP水平較對照組明顯升高，TNF-α與尿蛋白呈正相關(guān)，但未發(fā)現(xiàn)前炎癥因子(TNF-α與IL-6)與血管內(nèi)皮功能障礙敏感指標(biāo)(NMD、 FMD和CIMT)具有相關(guān)性。腎功能減退可能增加機(jī)體的炎癥反應(yīng)，因?yàn)閑GFR下降都直接或間接參與炎癥反應(yīng)。因此，即使是輕微的腎功能不全，最近都被認(rèn)為是隨之而來的心血管疾病和死亡的危險因子〔15〕。而內(nèi)皮功能減退可刺激炎癥，最終導(dǎo)致蛋白尿及動脈粥樣硬化〔16〕。這些都表明TNF-α、IL-6、hs-CRP可能在DN的發(fā)生、發(fā)展發(fā)揮著作用。

綜上所述， hs-CRP、TNF-α、IL-6水平與DN密切相關(guān)，提示炎癥可能是DN的發(fā)病因素之一，但未發(fā)現(xiàn)前炎癥因子與血管內(nèi)皮功能障礙敏感指標(biāo)具有相關(guān)性，這可能是由于存在腎小球內(nèi)皮功能障礙，而不是血管內(nèi)皮功能障礙。

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