韓 瑩 馮 力 李明星 胡永毅 馮 濤

(中山市人民醫(yī)院心內(nèi)科，廣東 中山 528403)

隨著生活水平提高及社會(huì)競(jìng)爭(zhēng)加劇，我國流行疾病發(fā)生快速轉(zhuǎn)型，冠心病(CHD)已成為我國主要死因之一。阿司匹林作為全世界應(yīng)用最廣泛的心臟病和腦卒中預(yù)防藥物，具有經(jīng)濟(jì)、高效的特點(diǎn)〔1〕。大規(guī)模臨床試驗(yàn)薈萃分析證實(shí)阿司匹林可使高?；颊咝脑葱遭馈⑿募」Ｋ兰澳X卒中危險(xiǎn)性下降23%；但是有些患者應(yīng)用阿司匹林后其血管血小板的活性并未得到有效的抑制再發(fā)，再發(fā)血管事件的危險(xiǎn)度仍然較高(2年后為8%～18%)〔2〕。即接受阿司匹林治療的部分患者仍然會(huì)發(fā)生缺血性血管事件，這種現(xiàn)象稱之為阿司匹林抵抗(AR)〔3〕。及時(shí)發(fā)現(xiàn)此類AR患者，并更換有效的藥物對(duì)預(yù)防血管事件非常必要〔4,5〕。本文旨在研究存在AR的CHD患者改用替格瑞洛進(jìn)行抗血小板治療的臨床療效。

1 對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象 經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)， 2013年1～12月收集我院CHD患者，入選標(biāo)準(zhǔn)：發(fā)作性胸悶、心悸、胸痛等典型癥狀；冠狀動(dòng)脈造影證實(shí)的單支或多支主要冠狀動(dòng)脈狹窄(≥75%)；應(yīng)用阿司匹林(100 mg/d)治療1 w以上，未使用其他抗血小板藥物；實(shí)驗(yàn)室檢查證實(shí)存在AR〔6〕。排除標(biāo)準(zhǔn)：阿司匹林過敏，急性ST段抬高心肌梗死伴血小板減少，近期出血或血栓性疾病史，消化性潰瘍，重度貧血或血友病，腦肺腎等重要器官病變，心臟瓣膜疾病，蛛網(wǎng)膜下腔出血、惡性腫瘤。共入選CHD合并AR者98例，男42例，女56例；年齡41～78歲，平均(51.2±11.2)歲。

1.2研究方法 入選患者應(yīng)用阿司匹林腸溶片(商品名：拜阿司匹靈，100 mg/片，由德國拜耳先靈醫(yī)藥有限公司生產(chǎn))的同時(shí)，聯(lián)合應(yīng)用替格瑞洛(商品名：倍林達(dá)，90 mg/片，由瑞典AstraZeneca AB生產(chǎn))，首次負(fù)荷劑量180 mg，之后服用 90 mg/d，2次/d，療程30 d，分別于治療前后測(cè)定血小板聚集率。參考方法根據(jù)血小板聚集率進(jìn)行判斷阿司匹林敏感性(AS)，具體為患者服用阿司匹林100 mg/d×7 d后，10 μmol/L 二磷酸腺苷(ADP)誘導(dǎo)劑測(cè)平均血小板聚集率≥70%及以0.5 mmol/L花生四烯酸(AA)為誘導(dǎo)劑時(shí)的聚集率>20%為AR；滿足其中1項(xiàng)時(shí)為阿司匹林半抵抗(ASR)，兩項(xiàng)均不滿足為AS〔7〕。血小板聚集率測(cè)定則為晨起采取空腹靜脈血2.7 ml，(1∶9)3.2%檸檬酸鈉抗凝，在2 h內(nèi)采用比濁法測(cè)定血小板聚集率。治療效果評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)為：AR治療后表現(xiàn)為ASR或AS為有效，并據(jù)此計(jì)算治療有效率。

2 結(jié) 果

2.1CHD合并AR患者應(yīng)用替格瑞洛治療30 d前后血小板聚集率比較 CHD合并AR患者應(yīng)用替格瑞洛治療30 d后血小板聚集率采用ADP與AA誘導(dǎo)均明顯下降〔ADP：治療前(79.2±8.1)%，治療后(58.2±11.9)%；AA：治療前(41.1±12.3)%，治療后(21.3±9.7)%〕(P<0.05)。

2.2CHD合并AR患者應(yīng)用替格瑞洛治療效果評(píng)價(jià) 合并AR的CHD患者應(yīng)用替格瑞洛治療有效率為73.5%(72/98)，其中治療有效者男性比、體重指數(shù)(BMI)、吸煙等與治療無效者差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療期間患者均未發(fā)生嚴(yán)重出血、呼吸困難、緩慢性心律失常等不良反應(yīng)。見表1。

表1 CHD合并AR患者應(yīng)用替格瑞洛治療有效者一般資料分析

3 討 論

阿司匹林治療已經(jīng)成為心腦血管缺血性疾病的基礎(chǔ)治療之一，具有非常廣泛的應(yīng)用；但是阿司匹林的抗血小板聚集作用存在個(gè)體差異，研究發(fā)現(xiàn)部分患者盡管長期服用常規(guī)劑量(75～325 mg/d)的阿司匹林，相應(yīng)的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)卻發(fā)現(xiàn)其未能有效地抑制血小板聚集能力，患者仍發(fā)生血栓栓塞事件，即認(rèn)為存在AR〔8,9〕。阿司匹林在體內(nèi)能夠不可逆性地抑制乙?；h(huán)氧化酶(COX)-1第530位絲氨酸殘基，阻斷血栓烷素(TXA2)形成，從而抑制血小板聚集；此外它還可以抑制ADP和膠原誘導(dǎo)的血小板聚集，有體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)低濃度ADP或膠原部分即可通過激活COX途徑而引起血小板聚集〔10〕。根據(jù)阿司匹林作用途徑的特點(diǎn)，可以將AR分為環(huán)氧化酶型AR、環(huán)氧化酶旁路型AR等。一般AR提示著某些具有血栓形成危險(xiǎn)因素的個(gè)體對(duì)阿司匹林治療反應(yīng)較差，常規(guī)治療劑量時(shí)仍有可能發(fā)生心肌梗死、腦血管梗死、外周動(dòng)脈閉塞等血栓事件〔11〕。當(dāng)前部分個(gè)體發(fā)生AR的具體機(jī)制尚未完全明確，一般可能與吸煙、COX-2表達(dá)上調(diào)以及COX-1旁路逃逸、紅細(xì)胞促進(jìn)血小板反應(yīng)性、PGF2α、交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮兒茶酚胺水平升高、血小板對(duì)ADP及膠原敏感性升高、常規(guī)劑量阿司匹林可能誘導(dǎo)TX A2的生成等因素有關(guān)〔12,13〕。

AR的解決方法主要為聯(lián)合用藥或替代用藥，聯(lián)合用藥為聯(lián)合應(yīng)用其他類型的抗血小板藥物，如氯吡格雷等第2代血小板抑制劑〔14〕。兩種抗血小板藥物之間存在協(xié)同作用，聯(lián)合用藥后一般可顯著抑制血小板聚集，降低心腦血管缺血事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)；但是其他類抗血小板聚集藥物也同樣存在著類似AR的現(xiàn)象，而且聯(lián)合應(yīng)用抗血小板藥物，嚴(yán)重出血的危險(xiǎn)性可能會(huì)增加〔15〕。本研究結(jié)果表明CHD AR患者聯(lián)合應(yīng)用替格瑞洛可有效地降低血小板聚集性，提高抗血小板治療的質(zhì)量，預(yù)防了心肌缺血事件發(fā)生。Kulik等〔16〕在CHD患者中的研究顯示阿司匹林殘存的AA誘導(dǎo)的活性并不是通過COX- 1 和COX- 2 獨(dú)立途徑，而是通過ADP依賴途徑產(chǎn)生的, 聯(lián)合應(yīng)用ADP途徑抗血小板藥物氯吡格雷治療可以獲得通過拮抗抗血小板膜糖蛋白ADP受體直接抗血小板作用以外的抗血小板效果，可能會(huì)降低CHD患者的AR現(xiàn)象。

替格瑞洛是第1個(gè)應(yīng)用于臨床的可逆結(jié)合的ADP P2Y12受體拮抗劑，屬于一種非噻吩吡啶類抗血小板藥物。ADP在血小板聚集誘發(fā)止血和動(dòng)脈血栓形成起到重要途徑作用，它可以結(jié)合到P2Y12受體上，引起受體結(jié)構(gòu)變化和G蛋白激活，參與血小板分泌、誘導(dǎo)血小板聚集、TX A2的生成〔17〕。替格瑞洛主要通過變構(gòu)調(diào)節(jié)作用發(fā)揮效應(yīng)，可逆地結(jié)合到不同ADP結(jié)合點(diǎn)的P2Y12受體上調(diào)節(jié)ADP信號(hào)傳遞并誘導(dǎo)受體結(jié)構(gòu)變化。它可以把受體鎖定在非活化狀態(tài)，從而抑制受體結(jié)構(gòu)變化；其分子與受體分離后，受體活性恢復(fù)，仍然能夠與ADP原來的結(jié)合點(diǎn)結(jié)合發(fā)揮作用〔18〕。替格瑞洛對(duì)P2Y12受體的抑制度和ADP誘導(dǎo)的信號(hào)傳遞抑制程度是濃度依賴性。目前臨床廣泛應(yīng)用的噻吩吡啶類P2Y12受體拮抗劑如氯吡格雷，其起效比較緩慢，血小板聚集抑制達(dá)標(biāo)難以一致性，同時(shí)停藥后血小板功能需要較長的時(shí)間才能恢復(fù)，因?yàn)槁冗粮窭椎幕钚源x物與P2Y12受體之間的結(jié)合是不可逆的，結(jié)合后可以無功能化血小板生命。替格瑞洛屬于環(huán)戊基三唑嘧啶類藥物，具有口服活性，即不同于氯吡格雷和普拉格雷需要代謝活化才具有抗血小板活性，而且其活性代謝產(chǎn)物與替格瑞洛具有相同的P2Y12受體拮抗功效〔19〕。本研究發(fā)現(xiàn) CHD合并AR患者應(yīng)用替格瑞洛治療，其療效可能與性別、BMI、吸煙等因素相關(guān)，其具體機(jī)制需要進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)研究。

綜上，CHD抗血小板藥物抵抗者應(yīng)用替格瑞洛可以明顯降低血小板聚集率，值得臨床進(jìn)一步研究推廣。

4 參考文獻(xiàn)

1連 環(huán),劉福成.冠心病及等危癥患者血漿脂聯(lián)素、氮端腦利鈉肽前體的相關(guān)性研究〔J〕.中國基層醫(yī)藥,2009;16(4):665-6.

2卞秋武,林海龍,張 靜，等.高血壓病患者阿司匹林抵抗與β纖維蛋白原基因啟動(dòng)子區(qū)-455G/A多態(tài)性的關(guān)系〔J〕.中國分子心臟病學(xué)雜志,2013;13(1):415-8.

3葉 沛,李永霞,周敏杰,等.心腦血管病患者P2Y1基因多態(tài)性與阿司匹林抵抗的相關(guān)性〔J〕.中華急診醫(yī)學(xué)雜志,2013;22(8):877-81.

4劉 菊,黃 婷,梅群超,等.阿司匹林抵抗與血小板膜GPⅡb/Ⅲa受體基因多態(tài)性的相關(guān)性〔J〕.醫(yī)藥導(dǎo)報(bào),2013;32(3):328-31.

5張文婷,張 敏,徐文安,等.大動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死患者阿司匹林抵抗與腦梗死復(fù)發(fā)的相關(guān)性研究〔J〕.中華老年心腦血管病雜志,2013;15(10):1011-4.

6周 強(qiáng),易興陽,池麗芬,等.阿司匹林抵抗與COX-1基因C50T單核苷酸多態(tài)性臨床研究〔J〕.中風(fēng)與神經(jīng)疾病雜志,2013;30(7):634-7.

7程 功,閔寧斌,呂曉莉,等.血栓心脈寧對(duì)阿司匹林抵抗患者血小板聚集率的影響〔J〕.陜西醫(yī)學(xué)雜志 ,2013;42(10):1388-9.

8李 森.急性冠脈綜合征患者對(duì)低劑量阿司匹林抵抗的相關(guān)危險(xiǎn)因素〔J〕.中國醫(yī)療前沿 ,2013;10(17):26-7.

9顏 洋,汪應(yīng)瑞.脈血康膠囊對(duì)治療78例腦梗死患者阿司匹林抵抗臨床觀察〔J〕.內(nèi)蒙古中醫(yī)藥,2013;32(10):48-50.

10饒 繪,皮佑珺,王 蓉,等.阿司匹林抵抗兩評(píng)價(jià)方法分析〔J〕.現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學(xué),2013;40(20):3810-2.

11楊 釗,劉建榮.抗血小板藥抵抗與卒中防治〔J〕.國際腦血管病雜志,2013;21(5):378-84.

12黃潔杰,梁 輝,王文安,等.環(huán)氧合酶基因多態(tài)性與阿司匹林抵抗的關(guān)系〔J〕.現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展,2013;13(17):3258-62.

13劉 健.口服抗血小板藥物在冠心病治療中的應(yīng)用〔J〕.中國循環(huán)雜志,2012;27(4):317-8.

14趙夢(mèng)華,宋文奇,陳海魚,等.替格瑞洛治療急性冠狀動(dòng)脈綜合征的研究現(xiàn)狀〔J〕.臨床薈萃,2013;28(11):1308-11.

15何江江,張崖冰,高潤霖,等.替格瑞洛與氯吡格雷治療急性冠脈綜合征的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)分析〔J〕.中國藥物經(jīng)濟(jì)學(xué),2013;5(3):27-32.

16Kulik A , Le May MR, Voisine P ,etal. Aspirin plus clopidogrel versus aspirin alone after coronary artery bypass grafting: the clopidogrel after surgery for coronary artery disease(CASCAKDE)Trial〔J〕. Circulation, 2010;122(25):2680-7.

17馬文韜,顏紅兵.新型的口服抗血小板藥物替格瑞洛〔J〕.中華老年心腦血管病雜志,2012;14(11):1217-8.

18王學(xué)忠,龔曉璇,朱甜甜,等.聯(lián)合氯吡格雷和阿司匹林抗血小板治療對(duì)非體外循環(huán)冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)后患者阿司匹林抵抗的影響〔J〕.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)報(bào),2013;35(5):495-502.

19歐永強(qiáng),馬國添,陳 強(qiáng),等.老年高血壓合并冠心病患者血清炎性標(biāo)志物的變化〔J〕.中國基層醫(yī)藥,2011;18(8):1075-6.