高漢華 劉映峰 鐘華英 楊 宇

(南方醫(yī)科大學附屬珠江醫(yī)院心內科，廣東 廣州 510000)

伴隨著老齡化社會的到來，原發(fā)性肺動脈高壓(PPH)在老年人群中的發(fā)病率有升高的趨勢。PPH主要以肺小動脈的血管痙攣、內膜增生和重構為主要病變，并呈現漸進性的加重，導致患者右心結構的變化而引起患者死亡〔1～3〕。該病的治療措施多以氧療、強心、利尿和抗栓塞為主，雖然有內皮素受體拮抗劑、5-磷酸二酯酶抑制劑等新藥的不斷研發(fā)，但是單一用藥仍難有效阻止PPH的惡化和發(fā)展〔4,5〕。近年來，一些研究表明聯合用藥的療效較好，特別是有可能逆轉PPH引起的心血管結構重塑。本研究旨在評估川芎嗪聯合西地那非治療老年PPH引起的右心室結構重塑的療效。

1 資料與方法

1.1一般資料 2012年1月至2013年1月本院診斷為PPH的患者90例，男40例，女50例。平均年齡(62.35±8.47)歲。全部患者均行常規(guī)心電圖、6 min步行距離(6-MWD)、X線胸片、超聲心動圖、右心導管檢查及動脈血氣分析。納入標準：年齡≥60歲，靜息狀態(tài)下心導管測定肺動脈平均壓(mPAP)>25 mmHg，或在運動狀態(tài)下>30 mmHg，近3 個月內未接受他汀類藥物、 鈣離子拮抗劑、前列環(huán)素類藥物、 內皮素受體拮抗劑等藥物治療。右室舒張末內徑(RVAD)≥20 mm，診斷為右心室結構重塑。所有患者均排除左心衰、二尖瓣狹窄左高壓、呼吸疾病、肺血管病、先天性心臟病、血液病、風濕病、感染性疾病等所致肺動脈高壓，并排除惡性腫瘤。患者依據治療方案的不同分為傳統(tǒng)治療組、川芎嗪組、聯合治療組，傳統(tǒng)治療組年齡(61.47±10.24)歲，男14例，女16例，川芎嗪組年齡(62.07±9.79)歲，男15例，女15例；聯合治療組年齡(62.39±9.85)歲，男11例，女19例；三組患者的一般臨床資料差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經醫(yī)院倫理委員會批準通過。

1.2治療方法 傳統(tǒng)治療組患者給予吸氧、強心、利尿、擴血管和抗凝等治療。川穹嗪組患者給予磷酸川芎嗪片100 mg，3次/d口服；聯合治療組患者給予川芎嗪100 mg，3次/d，西地那非50 mg，3次/d口服。療程均為12 w。西地那非由美國輝瑞公司生產。磷酸川芎嗪由北京雙鶴藥業(yè)股份有限公司生產。

1.3觀察指標 血漿內皮素(ET)和C反應蛋白(CRP)的測定: 治療開始前及療程治療結束后患者禁食12 h后， 晨起空腹抽外周靜脈血4 ml 置一次性EDTA采血管內，室溫靜置30 min后，4℃離心15 min，吸取血漿，保存于-20℃?zhèn)錅y。 采用酶聯免疫(ELISA)法， 按試劑盒說明操作。采用彩色多普勒超聲診斷儀測定收縮末期左心房內徑(LA)，收縮末期升主動脈根部內徑(AO)，舒張末期左心室內徑(LVID)，舒張末期左心室后壁厚度(LVPW)，舒張末期室間隔厚度(IVS)，三尖瓣最大反流速度(TRVmax)，Simplson法測量右室射血分數(RVEF)，舒張末期右心室內徑(RVAD)。肺功能檢測： 采用肺功能儀檢測受試者肺通氣功能， 主要觀察指標為第1秒用力呼氣容積(FEV1)、 用力肺活量(FVC)。

1.4統(tǒng)計學分析 采用SPSS17.0統(tǒng)計軟件進行分析。正態(tài)分布計量資料的兩組間比較應用獨立樣本t檢驗，多組間比較采用單因素方差分析， 兩兩比較采用SNK檢驗，計數資料的比較應用χ2檢驗或Fisher精確概率法。

2 結 果

2.1三組患者治療前后心肺功能指標比較 各組患者治療后病情均有好轉。治療后，川芎嗪組和聯合治療組患者的SPAP水平較傳統(tǒng)治療組患者明顯下降(P<0.05)。川芎嗪組和聯合治療組患者的CI和6-MWD較治療前明顯增加(P<0.05)；治療后三組比較，川芎嗪組和聯合治療組患者CI、6-MWD明顯高于傳統(tǒng)治療組患者，且聯合治療組患者明顯高于川芎嗪組(P<0.05)。聯合治療組的FEV1、FEV1/FVC及PaO2治療后較治療前明顯升高(P<0.05)，其他組無顯著變化(P>0.05)，治療后，各肺功能指標聯合治療組明顯高于其他兩組患者(P<0.05)。

表1 治療前后三組患者臨床表現比較

聯合治療組的RVAD 和TRVmax治療后較治療前明顯降低(P<0.05)，其他組無顯著變化(P>0.05)，且治療后聯合治療組明顯低于其他兩組患者(P<0.05)。聯合治療組的RVEF治療后較治療前明顯升高(P<0.05)，其他組無顯著變化(P>0.05)，治療后聯合治療組明顯高于其他兩組患者(P<0.05)。見表1。

2.2三組患者治療前后血清ET、CRP水平變化 治療后，聯合治療組和川芎嗪組患者的血清ET和CRP水平較治療前明顯降低(P<0.05)，傳統(tǒng)治療組無明顯變化(P>0.05)，聯合治療組的血清ET和CRP水平明顯低于其他兩組(P<0.05)。見表2。

表2 三組患者治療前后血清ET和CRP水平變化

3 討 論

川芎嗪作為中藥川芎的主要有效成分，從上世紀七十年代發(fā)現以來，先后應用于冠心病、腦血栓、肺心病、心力衰竭、擴心病、腎病、門脈高壓、2型糖尿病、脈管炎等閉塞性心腦血管疾病、腫瘤及冠心病支架術后再狹窄等多種疾病的治療。特別是其有保護血管內皮、抗血小板、抗缺血再灌注損傷、抗氧化應激等藥效作用〔6,7〕。PPH作為一種病因不明確的疾病，在人群的發(fā)病率逐年升高，長期的肺動脈高壓導致患者右心室結構的改變進而出現心功能異常。目前，對其治療主要是對癥處理和一些常規(guī)心血管藥物的應用，療效不甚滿意。

本研究發(fā)現，傳統(tǒng)的藥物對于PPH的心肺功能改善較低，川芎嗪單獨用藥和聯合西地那非對于患者心肺功能均有明顯改善，但是聯合用藥對于患者心肺功能改善更為明顯，療效更好。進一步對右心室結構進行比較發(fā)現，僅有聯合用藥組患者治療后的RVD 和TRVmax明顯降低，RVEF明顯升高。既往研究發(fā)現，川芎嗪可以明顯抑制肺動脈高壓，但具體機制尚不清楚。肺血管內皮細胞合成釋放的ET-1可以引起肺血管收縮并引起肺動脈血管平滑肌細胞的增殖。長期的肺動脈高壓常導致右心室結構的改變和重塑，進而導致右心功能降低甚至衰竭，成為大多數患者后期死亡的原因〔8,9〕。然而目前，尚無特效藥物能夠抑制心室重塑，僅能在降低肺動脈高壓的同時逐步降低心臟負荷，以此緩解右心結構的重塑。研究發(fā)現，川芎嗪通過抗炎抗氧化應激、鈣拮抗作用和抗血小板作用等減少肺血管內皮細胞，并可以重建血管活性因子的平衡。而西地那非作為磷酸二酯酶(PDE)-5的選擇性抑制劑，可增強cGMP途徑，最終影響血管活性因子NO的合成與釋放，并且調節(jié)細胞內游離Ca2+水平，導致血管擴張，降低肺動脈壓。因此，通過川芎嗪與西地那非的聯合應用，可以充分發(fā)揮藥物的協同作用，更有效地降低肺動脈壓，并且可以逆轉PPH引起的右心室結構重塑〔10,11〕。

川芎嗪聯合西地那非治療后患者血漿ET-1和CRP明顯低于其他兩組，可見川芎嗪聯合西地那非對于血管活性因子和炎性反應蛋白的調節(jié)更顯著，從而促進心血管結構改變，進一步說明聯合用藥可以明顯改善原發(fā)性高血壓引起的右心室結構重塑〔12,13〕。

4 參考文獻

1王燕俠,梁 杰.老年原發(fā)性高血壓頸動脈粥樣硬化患者動態(tài)動脈硬化指數的變化及意義〔J〕.中國老年學雜志,2013；33(8):1759-61.

2劉澤軍,李晚珍,吳禮文，等.川芎嗪聯合厄貝沙坦對高血壓早期腎損害的防治作用〔J〕.中國循證心血管醫(yī)學雜志,2011；3(1):44-7.

3劉 薇,王志強.川芎嗪聯合坎地沙坦酯對高血壓早期腎損害合并高尿酸血癥的臨床觀察〔J〕.臨床腎臟病雜志,2012；12(1):41-3.

4龔 旬.洛汀新聯合川芎嗪治療高血壓合并糖尿病腎病的療效觀察〔J〕.中國醫(yī)藥導報,2010；7(12):81-2,85.

5陳麗敏,黃崢慧.丹參川芎嗪治療慢性肺源性心臟病急性發(fā)作的療效〔J〕.心血管康復醫(yī)學雜志,2011；20(6):593-7.

6唐 瑭,陳德森,劉 剛，等.川芎嗪對腎性高血壓犬血流動力學及冠狀動脈血管環(huán)功能的影響〔J〕.現代中西醫(yī)結合雜志,2012；21(32):3549-51,3554.

7魏一萍,王 琦,梁春華，等.辛伐他汀和磷酸川芎嗪聯合應用對COPD-PH患者6 min步行試驗效果觀察〔J〕.河北醫(yī)藥,2010；32(7):805-6.

8熊長明,何建國,盧獻靈，等.口服西地那非治療肺動脈高壓的效果和安全性初步研究〔J〕.中華醫(yī)學雜志,2011；91(6):370-4.

9李 浩,秦靈芝.西地那非治療原發(fā)性肺動脈高壓1例〔J〕.河北醫(yī)科大學學報,2011；32(4):379.

10鄭澤琪,李賓公,王夢洪，等.阿托伐他汀聯合西地那非治療肺動脈高壓的臨床研究〔J〕.臨床心血管病雜志,2011；27(5):352-4.

11盧獻靈,熊長明,單廣良，等.西地那非治療肺動脈高壓療效和安全性的初步觀察〔J〕.中華結核和呼吸雜志,2011；34(6):419-23.

12胡 蕾,談林華,林 隆，等.西地那非抑制高肺血流肺動脈高壓大鼠肺血管重構和上調肺血管Kv1.5mRNA表達〔J〕.中華小兒外科雜志,2010；31(7):536-40.

13盧相儉,馬春香,宋金梅，等.西地那非治療肺動脈高壓的臨床療效研究〔J〕.中國醫(yī)師進修雜志,2013；36(7):24-7.