劉煊文

(中航工業(yè)三六三醫(yī)院骨科，四川 成都 610000)

治療骨質(zhì)疏松(OP)的藥物有雙磷酸鹽類(lèi)藥物(如阿侖膦酸鈉和利塞膦酸鈉)、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(如雷洛昔芬)、甲狀旁腺激素、降血鈣素和荷爾蒙分泌的維生素D3(如骨化三醇和阿法骨化醇)〔1，2〕。OP是由于破骨細(xì)胞對(duì)骨的吸收過(guò)程中，需要脫除骨中礦物質(zhì)并降解骨基質(zhì)中的有機(jī)物，這兩個(gè)過(guò)程的發(fā)生是通過(guò)兩個(gè)獨(dú)立的機(jī)制產(chǎn)生的，其第一個(gè)過(guò)程包括機(jī)體分泌酸到骨陷窩內(nèi)被骨吸收，第二個(gè)過(guò)程包括半胱氨酸蛋白酶對(duì)有機(jī)基質(zhì)的降解〔3〕。阿侖膦酸鈉既可以抑制酸的分泌，又可以通過(guò)與破骨細(xì)胞內(nèi)重要的代謝酶競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合而降低破骨細(xì)胞的活性；維生素D3可以通過(guò)對(duì)機(jī)體的調(diào)節(jié)而促進(jìn)機(jī)體對(duì)鈣的攝取，從而達(dá)到預(yù)防因缺鈣而引起的OP〔4〕。本文分析不同劑量的阿侖膦酸鈉維D3片治療OP患者的效果。

1 資料與方法

1.1一般資料 2010年1月至2012年12月在我院治療的276例OP患者。 隨機(jī)分為對(duì)照組70例，其中男27例，女43例，平均年齡(66.9±7.1)歲，平均體重指數(shù)(BMI)為(21.5±2.7) kg/m2；A組71例，其中男31例，女40例，平均年齡(68.6±6.9)歲，平均BMI為(22.3±3.4)kg/m2；B組66例，其中男30例，女36例，平均年齡(65.7±5.9)歲，平均BMI為(22.4±2.4)kg/m2；C組69例，其中男29例，女40例，平均年齡(68.3±6.2)歲，平均BMI為(21.8±3.4)kg/m2。各組中病程，性別、年齡及BMI等無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：均符合OP臨床標(biāo)準(zhǔn)；女性患者的絕經(jīng)時(shí)間均大于3年以上；使用雙能X線(xiàn)骨密度測(cè)量?jī)x(美國(guó)Lunar 公司DPX-L型)測(cè)量腰椎(L1～L4)、全髖關(guān)節(jié)、股骨頸和大轉(zhuǎn)子任何一個(gè)部位的骨密度的T值均小于-1.5。排除標(biāo)準(zhǔn)：患有白血病或惡性腫瘤的患者；6個(gè)月內(nèi)服用過(guò)影響骨代謝藥物的患者；3個(gè)月內(nèi)使用過(guò)雌激素、孕激素、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑及糖皮質(zhì)激素的患者；近1個(gè)月內(nèi)使用過(guò)維生素D制劑或芳香酶抑制劑的患者；患有高血壓、糖尿病及肝腎功能不全的患者；對(duì)組織蛋白酶K抑制劑或雙磷酸鹽類(lèi)藥物過(guò)敏的患者。

1.3治療方法 對(duì)照組給予安慰劑治療，A組每次5 mg/d口服阿侖膦酸鈉維D3片(批準(zhǔn)文號(hào)：J20090035)，B組10 mg/d，C組20 mg/d。

1.4檢測(cè)指標(biāo)及方法 分別于0、12、24、52 w采用雙能X線(xiàn)骨密度儀檢測(cè)腰椎(L1～L4)、全髖關(guān)節(jié)、股骨頸和大轉(zhuǎn)子的骨密度，血清中Ⅰ型膠原羧基末端肽(s-CTX)、Ⅰ型膠原氨基末端肽(u-NTX)、尿脫氧吡啶啉(U-DPD)、血清中骨特異性堿性磷酸酶(s-BSAP)及血清中Ⅰ型膠原氨基端前肽(s-PINP)均采用試劑盒進(jìn)行測(cè)定。其中s-CTX采用羅氏公司Elecsys2010型全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀檢測(cè)，試劑從羅氏公司購(gòu)買(mǎi)；u-NTX采用美國(guó)Ostcx公司的ELISA試劑盒檢測(cè)；使用美國(guó)Bayer Health Care公司的尿DPD分析試劑盒對(duì)U-DPD進(jìn)行測(cè)定；使用英國(guó)IDS公司的BSAP試劑盒利用親和素-生物素的酶聯(lián)免疫分析方法進(jìn)行測(cè)定；選用芬蘭OrionDignostics公司的PINP試劑盒對(duì)s-PINP進(jìn)行測(cè)定；利用美國(guó)美國(guó)貝科曼庫(kù)力爾特有限公司的試劑盒對(duì)肌酐(Cr)進(jìn)行測(cè)定；其中u-NTX和u-DPD要利用Cr來(lái)進(jìn)行校正。操作步驟均按試劑說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。

1.5統(tǒng)計(jì)分析 采用SPSS16.0軟件進(jìn)行χ2檢驗(yàn)和t檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1各組骨密度變化情況 A、B、C組各部位骨密度的改善均顯著高于對(duì)照組(P<0.05)，B組腰椎、全髖關(guān)節(jié)及大轉(zhuǎn)子的骨密度12、24、52 w均顯著高于A組(P<0.05)，B組股骨頸在前24 w顯著高于A組(P<0.05)，但在52 w后則反之。B、C組腰椎和大轉(zhuǎn)子的骨密度的改善效果沒(méi)有顯著性差異(P>0.05)，而C組全髖關(guān)節(jié)和股骨頸的骨密度改善情況明顯高于B組(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 各組各部位的骨密度變化情況

2.2各組骨吸收指標(biāo)變化量比較 所有組第一周的數(shù)據(jù)均為0。12、24、52 w A、B、C組s-CTX、u-NTX/Cr及u-DPD/Cr水平均顯著低于對(duì)照組(P<0.05)，同時(shí)B組顯著低于A組(P<0.05)，但B與C組沒(méi)有顯著性差異(P>0.05)。見(jiàn)表2，表3。

表2 各組S-CTX水平

表3 各組u-NTX/Cr、u-DPD/Cr水平

2.3各組骨生成指標(biāo)變化量比較 所有組第一周的數(shù)據(jù)均為0。A、B、C組s-BSAP及s-PINP 12、24、52 w均顯著高于對(duì)照組(P<0.05)，同時(shí)B組顯著高于A組(P<0.05)，但B與C組沒(méi)有顯著性差異(P>0.05)。見(jiàn)表4。

表4 各組骨生成指標(biāo)的變化量

3 討 論

OP患者發(fā)生骨折的風(fēng)險(xiǎn)較高，主要原因是骨密度降低、骨基質(zhì)流失及骨的功能結(jié)構(gòu)發(fā)生紊亂，同時(shí)破骨細(xì)胞十分活躍。OP發(fā)病原因是機(jī)體內(nèi)的血鈣水平降低，伴隨著甲狀旁腺激素分泌增加，該激素可作用于環(huán)磷酸腺苷，進(jìn)而增強(qiáng)破骨細(xì)胞的活性，使骨吸收水平升高，骨形成水平降低，最終出現(xiàn)OP〔5〕。

阿侖膦酸鈉為新型二膦酸鹽類(lèi)藥物，具有抑制骨吸收率、增加骨密度的功能。二膦酸鹽類(lèi)藥物主要是通過(guò)耦聯(lián)機(jī)制來(lái)降低骨的吸收率，進(jìn)而抑制骨的吸收，從而降低了骨基質(zhì)向其他物質(zhì)轉(zhuǎn)換的可能性〔6〕。二膦酸鹽類(lèi)藥物的代謝產(chǎn)物為ATP 的類(lèi)似物AppCp，隨著AppCp的累積，競(jìng)爭(zhēng)性地結(jié)合破骨細(xì)胞所依賴(lài)的代謝酶，降低了ATP的轉(zhuǎn)化效率，從而使破骨細(xì)胞失活；同時(shí)，二膦酸鹽類(lèi)藥物還可以抑制膽固醇代謝所必需的甲羥戊酸途徑，進(jìn)而降低了GTP結(jié)合蛋白如Ras蛋白的活性，而GTP結(jié)合蛋白又是破骨細(xì)胞的功能必需蛋白，因此其可降低破骨細(xì)胞的功能，影響破骨細(xì)胞復(fù)原的可能，并且會(huì)加速破骨細(xì)胞的分化及凋亡，進(jìn)而抑制整個(gè)骨基質(zhì)流失的過(guò)程〔7，8〕。研究還表明，二膦酸鹽類(lèi)藥物除了抑制破骨細(xì)胞關(guān)鍵代謝酶外，還可以通過(guò)與細(xì)胞因子的結(jié)合，從而阻斷這些細(xì)胞因子活化破骨細(xì)胞的可能性，降低骨吸收的可能。正因?yàn)槎⑺猁}類(lèi)藥物有此抗骨吸收的能力，且增加骨密度，同時(shí)其藥物毒性較低，因此，越來(lái)越多的二膦酸鹽類(lèi)藥物被用于治療OP患者〔9〕。

臨床上對(duì)于OP的預(yù)防還采用活性維生素D來(lái)調(diào)節(jié)體內(nèi)鈣的平衡，由于鈣只有在活性維生素D的運(yùn)載及調(diào)節(jié)下才能被機(jī)體吸收，因此，活性維生素D的重要性比鈣更重要。人體對(duì)于維生素D的吸收分內(nèi)源性和外源性，外源性即為外部攝入，內(nèi)源性主要是通過(guò)7-脫氫膽固醇轉(zhuǎn)化為膽骨化醇(維生素D3)，機(jī)體內(nèi)的維生素D3還要與結(jié)合蛋白結(jié)合，然后經(jīng)25-羥化酶轉(zhuǎn)為25-羥膽骨化醇，25-羥膽骨化醇還要在近端腎小管上皮細(xì)胞線(xiàn)粒體1-α羥化酶的激活下轉(zhuǎn)化為1，25-二羥膽骨化醇，最終才被機(jī)體的各個(gè)器官吸收〔10，11〕。1，25-二羥膽骨化醇通過(guò)加強(qiáng)骨骼對(duì)鈣的攝取從而可以達(dá)到預(yù)防OP的目的〔12〕。阿侖膦酸鈉維D3片就是有效地將阿侖膦酸鈉和維生素D3融合在一起用于OP治療中。

本研究發(fā)現(xiàn)每次5 mg/d，10 mg/d，20 mg/d阿侖膦酸鈉維D3片都可以增加骨密度。但出現(xiàn)因?yàn)椴课徊煌鴮?duì)不同藥量的反應(yīng)不同，其原因可能是各個(gè)部位的血供不一樣造成的，由于腰椎和大轉(zhuǎn)子處血流都較為豐富，因此，當(dāng)機(jī)體達(dá)到最佳藥量(每次10 mg/d)的時(shí)候，藥效的增加幅度將變得不再明顯；另外，由于全髖關(guān)節(jié)和股骨頸處的血流較差，因此，只有在藥量足夠大的情況下才能使其藥效的發(fā)生。對(duì)于骨吸收指標(biāo)和骨生成指標(biāo)的變化中每次10 mg/d和20 mg/d沒(méi)有差異，其原因可能與藥物代謝有關(guān)系，當(dāng)藥物在體內(nèi)達(dá)到最佳值時(shí)，即使增加其藥量，但藥效并不會(huì)隨之提升。

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