趙 悅 張思寧 楊 磊 馬 良

(白銀市第一人民醫(yī)院心內(nèi)科，甘肅 白銀 730900)

慢性心力衰竭(CHF)失代償(NYHA Ⅲ級和Ⅳ級)是心內(nèi)科常見的住院原因，血栓形成和血栓栓塞事件是較嚴(yán)重的并發(fā)癥〔1〕。而在心衰患者中常規(guī)應(yīng)用調(diào)脂藥物仍存在很多爭議。本研究旨在分析缺血或非缺血性心臟病心衰失代償期調(diào)脂治療后血脂的變化與血栓栓塞事件的關(guān)系，進(jìn)一步探討中、重度CHF患者是否需要強化調(diào)脂治療。

1 對象與方法

1.1對象 選自2009～2010年我科住院的CHF患者，NYHA 心功能均為Ⅲ、Ⅳ級,隨機分為兩組，辛伐他汀治療組和常規(guī)治療組。除外：①惡性腫瘤、血液系統(tǒng)疾病，有血栓性并發(fā)癥、嚴(yán)重肝腎功能不全及正在應(yīng)用激素替代治療者、近2個月未服用任何調(diào)脂藥；②不能耐受辛伐他汀。③2 w內(nèi)手術(shù)、外傷者。④不能保證12 個月療程者。經(jīng)篩選共有284例納入本研究，最終共有250例知情同意并參與本研究(另外34例拒絕參加本研究，應(yīng)答率86.7%)。試驗結(jié)束后有14例死亡(6例死于腦血管病，8例因心衰加重死亡)，5例失訪，6例未按要求服藥被剔除，3例因轉(zhuǎn)氨酶升高而停藥，最后共完成治療222例。其中男149例，女73例，平均年齡(67.44 ±9.9)歲。基礎(chǔ)疾?。汗谛牟?CAD)89 例，高血壓心臟病57例，擴(kuò)張型心肌病38 例，瓣膜病38 例。

1.2治療方法 對照組:給予基礎(chǔ)藥物,包括強心、利尿劑、擴(kuò)血管類藥物、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)及血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(ARB)阻滯劑、β受體阻滯劑等,但不給予他汀類調(diào)脂藥物治療。合并高脂血癥時調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)。辛伐他汀治療組:在對照組常規(guī)治療的基礎(chǔ)上,每晚加服辛伐他汀20 mg(商品名：舒降之，杭州默沙東公司生產(chǎn))，療程12個月，以CAD為基礎(chǔ)病變的心衰患者均給予抗血小板或抗凝治療。入選時及12個月后時采用日立公司7600型全自動生化分析儀測定總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)及高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)，試劑為日本和光純藥工業(yè)株式會社產(chǎn)品，血脂測定使用酶法。

1.3觀察指標(biāo) 自出院之日起采用電話和門診隨訪12個月，隨訪患者出院后藥物治療情況、藥物的不良反應(yīng)，結(jié)果測定指標(biāo)：①主要血管事件(心肌梗死或冠狀動脈疾病死亡)；②所有非致死和致死性卒中；③系統(tǒng)栓塞(動靜脈血栓形成)。

2 結(jié) 果

2.1兩組患者基本臨床資料比較 兩組患者年齡、性別、基礎(chǔ)疾病、基線心功能、常規(guī)治療等差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者臨床資料比較〔n(%)〕

2.2兩組患者治療前后血脂變化比較 12個月后治療組血清TC、LDL-C、TG 和HDL-C的改變均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，對照組血脂四項變化差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。與對照組比較，治療組TC、LDL-C、TG較治療前明顯降低(P<0.05)、HDL-C明顯升高(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療前后血脂水平變化

2.3兩組患者治療后血栓栓塞事件的比較 兩組患者在隨訪期內(nèi)發(fā)生心肌梗死或冠狀動脈疾病死亡、卒中和動靜脈血栓形成的病例數(shù)，治療組112例，發(fā)生下肢動靜脈栓塞2例，心肌梗死2例，腦卒中3例，發(fā)生率為6.3%。對照組110例，其中發(fā)生下肢動靜脈栓塞4例，心肌梗死6例，腦卒中10例，發(fā)生率為18.2%。對照組明顯高于治療組(P<0.05)。

2.4以CAD為基礎(chǔ)病變的亞組心衰患者治療前后血脂變化及血栓栓塞事件的比較 治療CAD心力衰竭患者血脂四項指標(biāo)改善均優(yōu)于對照亞組(P<0.01，P<0.05)，治療亞組CAD患者在隨訪期內(nèi)發(fā)生下肢動靜脈栓塞1例，心肌梗死2例，腦卒中1例，發(fā)生率為8.9%。對照組CAD患者發(fā)生下肢動靜脈栓塞3例，心肌梗死4例，腦卒中7例，發(fā)生率為31.8%。對照組明顯高于治療組(P<0.01)。見表3。

表3 以CAD為基礎(chǔ)病變的兩組心衰患者血脂變化

2.5不良反應(yīng) 3例患者在入選3個月復(fù)查肝功能時，轉(zhuǎn)氨酶升高超過正常上限值2倍而被剔除，6例上腹不適對癥治療后繼續(xù)試驗，共完成治療222例。

3 討 論

CHF患者體內(nèi)存在高凝狀態(tài)〔2〕容易形成血栓，CHF患者左室收縮功能下降，心室充盈受損，血流淤滯在擴(kuò)張的、低張力的心腔內(nèi)和周圍血管中,促凝因子增加，血液處于高凝狀態(tài)；在心衰糾正過程中，為控制體液潴留而快速大量利尿致使血液濃縮,血流動力學(xué)急劇的變化，增加了附壁血栓脫落的可能。Narang等〔3〕發(fā)現(xiàn)心衰猝死的主要原因不是心律失常，而是血管閉塞所致，因此心衰并發(fā)血栓事件是值得重視的問題。

他汀類藥物有顯著調(diào)脂及心腦等重要臟器保護(hù)作用，SPARCL研究〔4〕顯示阿托伐他汀使LDL水平降低53%，減少了與動脈粥樣硬化缺血相關(guān)的事件(心肌梗死或腦卒中)達(dá)16%。納入14項他汀類藥物試驗的90 056例患者，膽固醇治療試驗協(xié)作組的Meta分析表明，他汀類藥物干預(yù)5年可降低包括腦卒中事件在內(nèi)的總血管事件的21%〔5〕。2002年，心臟保護(hù)研究的主要結(jié)果顯示：辛伐他汀可降低高危患者的主要血管事件發(fā)生危險〔6〕。

他汀類藥物在非缺血性慢性心衰的應(yīng)用也是目前研究的熱點。目前認(rèn)為，治療CHF的關(guān)鍵就是阻斷神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)過度激活,阻斷心肌重構(gòu)，有實驗表明〔7〕，辛伐他汀能夠抑制交感神經(jīng)系統(tǒng)過度激活，延緩超容量負(fù)荷和超壓力負(fù)荷持續(xù)作用導(dǎo)致的非缺血性心衰家兔左室收縮功能減退及心室重構(gòu)。心衰是一種炎癥性疾病〔8〕， 抗炎作用是他汀類藥物抗動脈粥樣硬化的主要機制之一。他汀類藥物可刺激缺血組織形成新的血管，增強內(nèi)皮功能，阻止斑塊的形成和發(fā)展進(jìn)而增強左室功能〔9〕，其不依賴于其降脂作用功效歸功于它們不同的細(xì)胞及亞細(xì)胞活性，如抑制神經(jīng)介質(zhì)的激活，增加NO釋放，抗炎抗氧化作用，抑制基質(zhì)金屬蛋白酶等〔10〕。在有6 052例心衰患者參與的隨機對照研究〔11〕為心衰患者中給予他汀類藥物抗炎癥治療提供了一定的理論依據(jù)。

本研究在中重度CHF患者中展開，治療前患者TC無明顯升高，LDL-C稍高，考慮患者CHF日久代謝減低及冠心病心衰患者曾長期口服調(diào)脂藥物有關(guān)。治療組服用辛伐他汀12個月后，血脂四項與血栓栓塞發(fā)生率與對照組比較有明顯改善。這提示不論血漿膽固醇水平是否升高、是否合并冠心病，給予他汀類藥物治療都是有益處的，這與Node等〔12〕的研究結(jié)論一致。 在冠心病心力衰竭亞組分析中，冠心病心力衰竭治療組血脂四項中TC、LDL-C的降低和HDL-C的升高以及血栓栓塞發(fā)生率的減少均優(yōu)于對照組。研究認(rèn)為，從HDL分子機制和HDL新陳代謝途徑來看，增高的HDL可起到對CHF患者治療的靶向作用〔13〕。LDL-C的降低改善冠心病心衰預(yù)后〔14〕，辛伐他汀通過調(diào)脂穩(wěn)定與消退動脈粥樣硬化斑塊、抑制炎癥反應(yīng)、改善心肌缺血，抗血小板聚集減少血栓事件發(fā)生的危險，因此，冠心病心力衰竭患者辛伐他汀治療后受益更大，這一點尤其體現(xiàn)在對于預(yù)防腦卒中的發(fā)生方面。

本研究隨訪12個月，未發(fā)現(xiàn)藥物嚴(yán)重不良反應(yīng)，在CHF的標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合辛伐他汀治療中重度CHF取得明顯療效，辛伐他汀可能對保護(hù)靶器官、預(yù)防血栓栓塞性疾病的發(fā)生具有重要臨床意義。但由于研究人群是中重度CHF患者，未區(qū)分心衰的病因及性質(zhì)，是單中心研究，尚需大規(guī)模前瞻臨床隨機對照研究提供更多的證據(jù)。

4 參考文獻(xiàn)

1Ng TM,Tsai F，Khatri N,etal.Venous thromboembolism in hospitalized patients with heart failure:incidence,prognosis and prevention〔J〕.Circ Heart Fail,2010；3(1):165-73.

2Mujib M,Rahman AAZ,Desai RV,etal.Warfarin use and outcomes in patients with advanced chronic systolic heart failure without atrial fibrillation，prior thromboembolic events，or prosthetic valves〔J〕.Ame J Cardiol,2011；107(4):552-7.

3Narang R,Cleland JG,Erhardt L,etal.Mode of death in chronic heart failure a request and proposition for more accurate classification〔J〕.Eur Heart J,1996；17(9):1390-403.

4Agewall S.The large clinical statin trials〔J〕.Int J Cardiol，2011；150(1):108-11.

5Kearney PM，Blackwell L,Collins R，etal.Efficacy of cholesterol-lowering therapy in 18686 people with diabetes in 14 randomised trials of statins：a meta-analysis〔J〕.Lancet,2008；371(9607):117-25.

6Heart Protection Study Collaborative Group. Effects on 11-year mortality and morbidity of lowering LDL cholesterol with simvastatin for about 5 years in 20536 high-risk individuals:a randomised controlled trial〔J〕.Lancet, 2011;387(9808):2013-20.

7鄒 操,陸文林，宋建平,等.辛伐他汀對心力衰竭家兔左室收縮功能及交感活性的影響〔J〕.臨床心血管病雜志，2011；27(9)：705-8.

8Dixon DL，Griggs KM, Bersten AD,etal.Systemic inflammation and cell activation reflects morbidity in chronic heart failure 〔J〕.Cytokine，2011；56(3):593-9.

9Erbs S，Beck EB，Linke A,etal.High-dose rosuvastatin in chronic heart failure promotes vasculogenesis，corrects endothelial function，and improves cardiac remodeling.Results from a randomized，double-blind，and placebo-controlled study〔J〕.Cardiology,2011；146(1):56-63.

10Tsutsui H.Protective effects of statins against myocardial remodeling〔J〕.Cardiac Failure,2009；15(7):S142.

11Zhang L,Zhang S,Jiang H,etal.Effects of statin therapy on inflammatory markers in chronic heart failure:a Meta-analysis of Randomized Controlled Trials〔J〕.Arch Med Res,2010；41(6):464-71.

12Node K,Fujita M,Kitakaze M,etal.Short-term statin therapy improves cardiac funcdon and symptoms in patients with idiopathic dilated cardiomyopathy〔J〕.Circulation,2003；108(7):839-43.

13Miura S,Saku K.The effects of statin and lipoprotein metabolism in heart failure〔J〕.Cardiology,2010；55(3):287-90.

14Strandberg TE.Lipid-lowering drugs and heart failure：where do we go after the statin trials〔J〕?Curr Opin Cardiol,2010；25(4):385-93.