楊青巖

(青海大學(xué)附屬醫(yī)院老年二科 ，青海 西寧 810001)

脂肪性肝病包括非酒精性脂肪性(NAFLD)和酒精性(ALD)肝病，與病毒性肝炎可合并存在，NAFLD不但導(dǎo)致肝硬化、肝衰竭，還與2型糖尿病(T2DM)和心腦血管疾病、代謝綜合征密切相關(guān)。國(guó)內(nèi)目前尚未見(jiàn)有關(guān)青海藏族NAFLD大規(guī)模的臨床研究。旨在探討青海地區(qū)藏族人群NAFLD的相關(guān)危險(xiǎn)因素及臨床特征，為NAFLD的早期診斷和預(yù)防提供依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象 選取2009年1月至2013年9月青海青大附院老干部保健科體檢青海地區(qū)藏族人群600例，其中NAFLD組300例，男272例，女28例，年齡28～70(平均40.81±12.54)歲；對(duì)照組300例，男140例，女160例，年齡24～75〔平均(43.25±8.9)〕歲，為同期在青大附院體檢中心的健康人。兩組研究對(duì)象年齡，性別分布無(wú)顯著差異(P>0.05)。NAFLD參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝臟病學(xué)分會(huì)脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組的診斷標(biāo)準(zhǔn)〔1〕。體重指數(shù)(BMI)≥25 kg/m2為肥胖〔2〕。

1.2研究方法

1.2.1調(diào)查問(wèn)卷 根據(jù)參考文獻(xiàn)及診斷標(biāo)準(zhǔn)設(shè)計(jì)問(wèn)卷，收集臨床資料，制定表格，準(zhǔn)確詳細(xì)記錄所有受檢者的年齡、性別、體重、身高、血壓及脂肪肝家族病史、既往病史、藥物史、飲酒史。入選對(duì)象均排除肝豆?fàn)詈俗冃?、病毒性肝炎、全胃腸外營(yíng)養(yǎng)、藥物性肝病等可導(dǎo)致脂肪肝的特定疾病。

1.2.2生化指標(biāo)測(cè)定 清晨抽取空腹靜脈血5 ml，即時(shí)分離血清，采用奧林巴斯全自動(dòng)生化儀測(cè)定空腹血糖(FPG)、血脂五項(xiàng)、同型半胱氨酸(Hcy)、血尿酸(UA)、肝功酶14項(xiàng)等指標(biāo)，所有生化檢查質(zhì)量控制完備，能夠保證檢查結(jié)果的準(zhǔn)確性。

1.2.3B超檢查 受檢者清晨空腹，取平臥或左側(cè)臥位進(jìn)行B超肝臟檢查，采用美國(guó)通用公司彩色超聲診斷儀，由專業(yè)B超技術(shù)人員操作,B超診斷脂肪肝〔3〕。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS13.0軟件進(jìn)行Logistic回歸分析、方差分析及t檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1兩組肝酶異常率的比較 與對(duì)照組相比，NAFLD組谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)與谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)值均明顯增高，尤以ALT增高為著。見(jiàn)表1。

2.2兩組生化指標(biāo)比較 NAFLD組與對(duì)照組的患者血壓、血糖、血甘油三酯(TG)、總膽固醇(TCH)及血尿酸(UA)均高于健康對(duì)照組(P<0.01)，而年齡、低低密度脂蛋白(LDL)兩組間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

2.3NAFLD獨(dú)立危險(xiǎn)因素的多元Logistic回歸分析 BMI、收縮壓、高脂血癥、高UA血癥、血糖、載脂蛋白(APO)B及高脂飲食等7個(gè)因素與其獨(dú)立相關(guān)，其中高密度脂蛋白(HDL)為NAFLD保護(hù)因素。見(jiàn)表3。

表1 NAFLD組與對(duì)照組AST/ALT異常率比較〔n(%),n=300〕

表2 兩組年齡、血壓、血糖、血脂、UA比較±s,n=300)

表3 NAFLD多因素Logistic回歸分析

3 討 論

NAFLD時(shí)，肝臟中的脂肪酸及其肝內(nèi)代謝產(chǎn)物水平會(huì)升高，可造成肝臟實(shí)質(zhì)細(xì)胞發(fā)生脂肪變性、壞死、炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)及纖維化改變〔4〕，通過(guò)肝功能檢查可見(jiàn)ALT和AST升高。同時(shí)，肝臟炎性病變?cè)街?，纖維化程度越高，其N(xiāo)AFLD的預(yù)后越差〔5〕。因此ALT和AST可作為NAFLD進(jìn)展和預(yù)后判斷的一項(xiàng)重要指標(biāo)。

NAFLD的發(fā)病機(jī)制主要學(xué)說(shuō)為“二次打擊學(xué)說(shuō)”〔6〕，認(rèn)為一種或多種受體后途徑在胰島素抵抗的發(fā)生中起主要作用，伴隨其產(chǎn)生的結(jié)果是高胰島素血癥和多元代謝紊亂。發(fā)生胰島素抵抗時(shí)，胰島素抑制脂肪分解的作用減低，使脂肪組織分解大于合成，儲(chǔ)脂能力降低，可造成脂肪在肝臟、肌肉及胰島等部位的異位沉積。由于脂肪的沉積，可增加肝細(xì)胞受損的易感性，此外，隨著脂肪分解的活躍度增加，可導(dǎo)致血漿游離脂肪酸(FFA)大量產(chǎn)生并進(jìn)入血液，從而出現(xiàn)高FFA血癥。血FFA的增高可通過(guò)抑制葡萄糖進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)、抑制葡萄糖氧化及抑制肌糖原合成，促進(jìn)糖異生，加重糖代謝紊亂，并進(jìn)一步加重胰島素抵抗。而且，F(xiàn)FA也可造成高胰島素血癥。肝內(nèi)過(guò)多的FFA也可誘導(dǎo)細(xì)胞色素酶P450 2E1(CYP2E1)表達(dá)增多，導(dǎo)致脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)，形成氧應(yīng)激，損傷肝細(xì)胞。調(diào)節(jié)脂肪生成的轉(zhuǎn)錄因子-甾體調(diào)節(jié)元結(jié)合蛋白-1(SREBP-1)對(duì)于胰島素在NAFLD發(fā)生中起一定作用。有研究表明，胰島素可誘導(dǎo)SREBP-1c基因轉(zhuǎn)錄，其過(guò)度表達(dá)可使乙酰輔酶A羧化酶(ACC)、脂肪合成酶(FAS)的mRNA水平升高，從而使TG合成增加，促進(jìn)脂肪變性發(fā)生，最近研究發(fā)現(xiàn)，胰島素也可刺激肝形狀細(xì)胞，使結(jié)締組織生長(zhǎng)因子的合成和分泌增加，促進(jìn)肝纖維化的發(fā)生率〔7，8〕。 青海地處高原，海拔高，氣候嚴(yán)寒，當(dāng)?shù)夭刈屣嬍沉?xí)慣和生活方式較特殊，如羊肉、高脂、高蛋白類(lèi)飲食：奶茶、酸奶、酥油,青稞糌粑等主食，同時(shí)少食魚(yú)類(lèi)、蔬菜水果等，而高脂、高鹽、高蛋白飲食對(duì)NAFLD的形成有重要影響。這也是青海藏族居民NAFLD的主要影響因素。

肥胖是NAFLD常見(jiàn)危險(xiǎn)因素，本研究顯示：在藏族NAFLD患者中，女性肥胖患者較男性多，且隨年齡增加而增加，肥胖患者NAFLD的ALT明顯增高，且多在正常上限的2～3倍，研究中還發(fā)現(xiàn)若AST/ALT大于1.5倍，應(yīng)詳細(xì)詢問(wèn)病史，大多數(shù)患者有飲酒史，要考慮ALD。肥胖患者的NAFLD存在共同的發(fā)病機(jī)制，即胰島素抵抗引起脂質(zhì)代謝異常，肥胖患者體內(nèi)存在胰島素抵抗現(xiàn)象是由于脂肪細(xì)胞對(duì)胰島素敏感性下降或外周脂肪數(shù)量增加，使機(jī)體代償性出現(xiàn)高胰島素血癥。

本研究發(fā)現(xiàn)高UA血癥與NAFLD密切相關(guān)，且血UA水平越高，發(fā)生NAFLD概率越大。這在以往的文獻(xiàn)中報(bào)道較少。UA是人體內(nèi)一種主要的抗氧化劑，是嘌呤代謝的最終產(chǎn)物，UA的升高與肥胖、糖尿病和代謝綜合征的流行和發(fā)病密切相關(guān)〔9〕，但NAFLD與血UA的關(guān)系目前仍有爭(zhēng)議，PeFronzo等〔10〕研究發(fā)現(xiàn)，注入血UA的Ob/ob大鼠，其脂肪肝幾乎完全治愈，因此曾認(rèn)為UA的升高可使脂肪肝患者對(duì)抗氧化應(yīng)激的生理代償機(jī)制增強(qiáng)，并可清除身體內(nèi)的自由基。而Mendler等〔11〕近來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，代謝綜合征患者體內(nèi)的UA具有強(qiáng)氧化劑作用，并與NAFLD的發(fā)生密切相關(guān)。

對(duì)同時(shí)伴有胰島素抵抗和高水平瘦素的NAFLD患者，其胰島素對(duì)抗不僅可以促進(jìn)UA的合成，還可以抑制UA的排泄〔12〕，而高瘦素血癥可通過(guò)促進(jìn)血管內(nèi)皮的氧化應(yīng)激和影響腎小管的重吸收功能，使血UA的合成增加，排泄減少，最終導(dǎo)致血UA水平升高〔13〕。本研究結(jié)果也與上述文獻(xiàn)一致。此外，高UA血癥在青海NAFLD患者明顯增多，也與當(dāng)?shù)厣盍?xí)慣喜食牛羊肉，酥油等高嘌呤飲食有關(guān)。

綜上，青海藏族NAFLD患病率不斷增高，現(xiàn)已成為常見(jiàn)病，且與肥胖、高脂血癥、糖尿病、高血壓等疾病高發(fā)密切相關(guān)，本研究不足之處：缺乏臨床病理研究資料，缺乏社區(qū)干預(yù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果，在預(yù)防NAFLD方面應(yīng)做到早期體檢，控制體重，加強(qiáng)運(yùn)動(dòng)，控制血糖、血壓、降低血UA，并通過(guò)改變生活方式等措施降低NAFLD發(fā)生。

4 參考文獻(xiàn)

1中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝臟病學(xué)分會(huì)脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組.非酒精性脂肪性肝病診斷標(biāo)準(zhǔn)〔J〕.中華肝臟病雜志，2006；11(5):71.

2Farrell CC,George J,Pauline de la M,etal.Fatty liver diseases: NASH and related disorders〔M〕.Oxford:Blackwell Publishing, 2005:1-22.

3Graif M,Yanuka M, Baraz M,etal.Quantitative estimation of attenuation in ultrasound video images: correlation with histology in diffuse liver disease〔J〕. Invest Radiol,2000;35(5):319-24.

4彭 飛,王宇明.非醇性脂肪性肝炎〔J〕.中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志，2000;20(2)：115-6.

5Caldwell SH,Hespenheide EE.Subacute liver failure in obese women〔J〕. Am J Gastroenterol,2002;97(8):2058-62.

6Namikawa C,Shu-ping Z,Rayor-Vyselear J.Polymorphisms of microtonal triglyceride transfer protein gene and manganese superoxide dismutase gene in non-alcoholic steatohepatitis〔J〕. J Hepatol,2004;40(5):781-6.

7Xu H,Hirosumi J,Uysal KT,etal.Exclusive action of transmembrane TNF-α in adipose tissue leads to reduced adipose mass and local but not systemic insulin resistance〔J〕. Endocrinology,2002;143(4):1502-11.

8Bugianeri E,Manzini P,D'Antico S,etal.Relative contribution of iron burden,HFE mutations, and insulin resistance to fibrosis in nonalcoholic fatty liver〔J〕.Hepatology,2004;39(1):179-87.

9Choudhury J,Sanyal AJ.Insulin resistance and the pathogenesis of nonalcohdic fatty liver disease〔J〕.Clin Liver Pis，2004： 8(3)：575-4.

10PeFronzo RA.Dysfunctional fat cells, liptoxicity and type 1 diabetes〔J〕.Int J Clin Pract Suppl， 2004;2(143):9-21.

11Mendler MH,Jurlin B, Moirand R,etal.Insulin resistance associated hepatic iron overload〔J〕.Gastroenterology，1999：117(5)：1155-63.

12Cnop M,Landchild MJ, Vidal J,etal.The concurrent accumulation of inra-abdominal and subcutaneous fat explains the association between insulin resistance and plasma lepton concentrations: distinct metabolic effects of two fat compatments〔J〕.Diabetes,2002;51(4):1005-15.

13Ross R,Aru J,Freeman J,etal. Abdominal adiposity and insulin resistance in obese man〔J〕.Am J Physiology Endocrinol Metab,2002:282(3):E657-63.