戚紀(jì)勝 符玲萍

(河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河南 洛陽(yáng) 471003)

基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)〔1〕，大腦在發(fā)生急性缺血的9 min內(nèi)，腦組織細(xì)胞出現(xiàn)顯著的缺血壞死，周邊逐漸形成缺血半暗帶，只有盡快恢復(fù)血流灌注，才能使缺血半暗帶區(qū)域中的神經(jīng)細(xì)胞存活，否則該區(qū)域便轉(zhuǎn)化為梗死中心。研究表明〔2〕，在發(fā)生腦急性缺血缺氧3 h內(nèi)，通過(guò)溶栓治療，及時(shí)重建血運(yùn)，有助于缺血半暗帶內(nèi)腦組織細(xì)胞的恢復(fù)，減輕神經(jīng)功能缺損。重組組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA)為目前應(yīng)用最為廣泛的介入溶栓藥物，研究認(rèn)為其最佳的溶栓時(shí)間為發(fā)病后的6 h內(nèi),且大多使用劑量為0.9 mg/kg。在美國(guó)被認(rèn)為是當(dāng)今唯一有效的降低急性腦梗死死亡率和致殘率的急性溶栓藥物。本研究主要探討rt-PA動(dòng)脈溶栓結(jié)合丁苯酞治療急性腦梗死的臨床效果。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2010年1月至2013年12月我院收治的腦卒中患者104例，均經(jīng)臨床表現(xiàn)、影像學(xué)檢查等確診，并按照數(shù)字隨機(jī)法分為兩組，各52例，其中觀察組男31例，女21例，年齡51～81歲，平均(63.4±2.4)歲，發(fā)病至獲得治療時(shí)間3～6 h，平均(5.5±0.3) h，合并高血壓33例，糖尿病36例，高脂血癥29例，冠心病26例；對(duì)照組男32例，女20例，年齡50～82歲，平均(63.6±2.5)歲，發(fā)病至獲得治療時(shí)間3～6 h，平均(5.3±0.4)h，合并高血壓34例，糖尿病38例，高脂血癥28例，冠心病25例，兩組性別、年齡、發(fā)病至獲得治療時(shí)間及合并常見(jiàn)內(nèi)科疾病等差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2入組標(biāo)準(zhǔn) (1)發(fā)病時(shí)間在6 h內(nèi)，既往為進(jìn)行過(guò)溶栓治療；(2)CT提示排除腦出血等出血性疾?。?3)腦卒中量表(NIHSS)評(píng)分≥4分；(4)家屬知情同意并簽署溶栓知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)14 d內(nèi)進(jìn)行胸腹部或盆腔或骨折內(nèi)固定等較大外科手術(shù)；(2)血小板檢測(cè)，其總數(shù)≤10×109/L；(3)服用抗凝血酶原或抗凝藥物，凝血酶原時(shí)間超過(guò)15 s，內(nèi)源性凝血酶原時(shí)間超過(guò)50 s；(4)發(fā)病后患者神經(jīng)系統(tǒng)功能及機(jī)體癥狀出現(xiàn)迅速好轉(zhuǎn)者；(5)既往發(fā)生過(guò)顱內(nèi)出血者；(6)腦卒中發(fā)作過(guò)程中合并有全身癲癇大發(fā)作者；(7)妊娠或哺乳期孕產(chǎn)婦；(8)其他不適合溶栓的各種條件及疾病等情況。

1.3使用藥物及器械 本組使用的rt-PA均為德國(guó)勃林格殷格翰公司生產(chǎn)，其注冊(cè)證號(hào)為$20020034，動(dòng)脈溶栓器械所使用的導(dǎo)引導(dǎo)管，灌注線，溶栓導(dǎo)管均為(In.time，Boston公司提供)，微導(dǎo)管型號(hào)為Excel 14～10，亦為Boston公司生產(chǎn)。

1.4動(dòng)脈溶栓方法 在數(shù)字減影血管造影引導(dǎo)下明確腦血管的狹窄部位，將微導(dǎo)管通過(guò)動(dòng)脈直接置入狹窄部位注射溶栓藥物，藥物使用方法：將50 mg的rt-PA使用50 ml生理鹽水稀釋，以1 ml/min的速度勻速注入體內(nèi)，再次行數(shù)字減影血管造影，了解血管再通情況，并調(diào)節(jié)使用動(dòng)脈溶栓藥物的劑量，總劑量控制在25 mg以內(nèi)，在動(dòng)脈溶栓后24 h內(nèi)給予肝素鈉5 000 U皮下注射，2次/d，進(jìn)行全身抗凝處理。

1.5療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)及安全性評(píng)價(jià) 對(duì)所有患者均采用NIHSS評(píng)分進(jìn)行評(píng)價(jià)：在治療前與治療后90 d比較其NIHSS評(píng)分的變化。痊愈：NIHSS評(píng)分降低91%～100%；明顯改善：NIHSS評(píng)分降低46%～90%；改善：NIHSS評(píng)分降低18%～45%：無(wú)改善：NIHSS評(píng)分降低17%以下；惡變：NIHSS評(píng)分提高18%甚至以上；死亡：臨床腦死亡。患者生活質(zhì)量評(píng)定：采用生活活動(dòng)能力量表(ADL)進(jìn)行。在治療前與治療后90 d比較其ADL變化情況。其中ADL評(píng)分≥95分者為治療有效，如果ADL<95分為治療無(wú)效。對(duì)于治療的安全性，通過(guò)統(tǒng)計(jì)治療后90 d內(nèi)發(fā)生的再發(fā)腦出血、治療后24 h內(nèi)再發(fā)腦梗死，以及患者的臨床病死率。

1.6研究方法 所有患者入院后均簽署知情同意書，并申報(bào)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，其中觀察組采用rt-PA動(dòng)脈溶栓聯(lián)合丁苯酞(石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司 國(guó)藥準(zhǔn)字H20050299)1次0.2 g，4次/d，連續(xù)使用12 d為1個(gè)療程，間隔1 w后，重復(fù)使用，對(duì)照組單純使用丁苯酞治療，對(duì)所有患者隨訪90 d，比較兩組治療前后NIHSS評(píng)分和ADL評(píng)分，并統(tǒng)計(jì)兩組治療安全性與臨床效果。

2 結(jié) 果

2.1治療前后兩組患者NIHSS評(píng)分比較 兩組治療前NIHSS評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),治療后30 d開(kāi)始，兩組NIHSS評(píng)分均低于治療前(P<0.05)，治療后30、90 d,觀察組NIHSS評(píng)分顯著低于于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 治療前后兩組患者NIHSS評(píng)分比較±s)

2.2治療前后兩組患者ADL評(píng)分比較 兩組治療前ADL評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),治療后30 d開(kāi)始，兩組ADL評(píng)分均高于治療前(P<0.05)，治療后30、90 d,觀察組ADL評(píng)分顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 治療前后兩組患者ADL評(píng)分比較±s)

2.3兩組治療安全性比較 觀察組發(fā)生再發(fā)腦出血和再發(fā)腦梗死的比例(3例，5.8%；2例，3.8%)均低于低于對(duì)照組(14例，26.9%；13例，25.0%)(P<0.05)。

2.4兩組臨床效果比較 觀察組痊愈率(57.7%，30例)顯著高于對(duì)照組(21.2%，11例)(χ2=14.535，P=0.000)，觀察組惡變或死亡總比例(3.8%，2例)顯著低于對(duì)照組(23.1%，12例)(χ2=6.686，P=0.010)。另外，明顯改善11 vs 15例，改善5 vs 12例，無(wú)改善4 vs 2例。

3 討 論

腦梗死治療的關(guān)鍵是早期血管再通，恢復(fù)缺血缺氧部位的血液再灌注，減少繼發(fā)性神經(jīng)功能損傷〔3〕，其中溶栓治療的有效性已經(jīng)被臨床所廣泛認(rèn)可，治療上為避免溶栓不當(dāng)出現(xiàn)的再出血及再通效果不佳或再梗死等，首先要把握好溶栓藥物的給藥時(shí)機(jī)〔4〕。本組采用rt-PA動(dòng)脈溶栓，其溶栓治療的時(shí)間窗為6 h，且根據(jù)以往研究提示，3～6 h內(nèi)應(yīng)用rt-PA的出血率低于10%，所以建議，盡量在3～6 h之間進(jìn)行動(dòng)脈溶栓處理。另外〔5〕，目前臨床使用的溶栓藥的類型繁多，難以進(jìn)行準(zhǔn)確比較，且藥物劑量的選擇不當(dāng)也越容易造成繼發(fā)性腦出血。rt-PA是最為經(jīng)典的溶栓藥物，目前普遍認(rèn)同rt-PA劑量應(yīng)控制在0.95 mg/kg以內(nèi)〔6〕，在避免腦出血發(fā)生的同時(shí)達(dá)到最佳的溶栓效果。丁苯酞的有效成分是dl-正丁基苯酞,基礎(chǔ)研究早已證實(shí)其對(duì)于腦梗死缺血半暗帶的微循環(huán)具有顯著的重構(gòu)作用〔7〕，對(duì)于縮小腦梗死面積、保護(hù)缺血缺氧部位細(xì)胞線粒體功能，提高血管內(nèi)皮細(xì)胞中一氧化氮及前列腺素I的含量，維持有氧代謝，抑制和減少氧或羥自由基組織的損害。同時(shí)臨床研究提示〔8〕，丁苯酞還可顯著改善腦梗死急性期神經(jīng)功能障礙，促進(jìn)梗死區(qū)側(cè)支循環(huán)的建立，改善微循環(huán)，減少局部代謝產(chǎn)物堆積。本研究提示rt-PA聯(lián)合丁苯酞相對(duì)于單純使用丁苯酞，能更好地提高治療后患者神經(jīng)功能，具有更佳的腦保護(hù)作用，究其原因可能是因?yàn)椋ㄟ^(guò)rt-PA溶栓后，通過(guò)啟動(dòng)纖溶系統(tǒng)，使血栓或栓塞內(nèi)纖維蛋白水解成纖維蛋白降解產(chǎn)物，使血栓或栓塞溶解，同時(shí)rt-PA與血栓內(nèi)纖溶酶原融合力強(qiáng)，局部溶栓效果顯著、迅速。更有效的開(kāi)通了堵塞血管，減少了缺血再損傷的發(fā)生〔9〕。

在治療安全性方面，無(wú)論是動(dòng)脈溶栓還是靜脈溶栓，其常見(jiàn)的并發(fā)癥有出血及腦血管的再閉塞〔10〕。其中出血癥狀以顱內(nèi)出血最為常見(jiàn)，引發(fā)缺血性腦卒中溶栓后腦出血的原因包括：溶栓藥物使用不當(dāng)，高血壓和糖尿病等〔11〕。本研究提示應(yīng)對(duì)急性腦梗死患者，盡快選擇溶栓治療，注意藥物及劑量的選擇，同時(shí)要注意控制血壓、血糖，聯(lián)合溶栓不但能夠保證療效而且還能有效降低腦出血和腦梗死的發(fā)生率。rt-PA聯(lián)合丁苯酞方案能在腦缺血超早期增強(qiáng)溶栓療效還能延長(zhǎng)溶栓治療時(shí)間，減少缺血半暗帶形成時(shí)間，減少腦梗死部位缺血缺氧氧自由基損傷。更有利于缺血半暗帶側(cè)支循環(huán)的建立，減少繼發(fā)性腦損傷，延長(zhǎng)溶栓治療時(shí)間窗，并起到恢復(fù)腦灌注得到治療缺血性腦卒中的目的。同時(shí)使用rt-PA還能減少出現(xiàn)缺血性級(jí)聯(lián)反應(yīng)的繼發(fā)性腦損傷，減少氧或羥自由基造成的神經(jīng)細(xì)胞膜的磷脂中不飽和脂肪酸過(guò)氧化引起膜結(jié)果的破壞〔12〕。使用的丁苯酞并不增加出血率，適合與rt-PA溶栓治療，而且在腦卒中治療中，對(duì)于神經(jīng)細(xì)胞缺血缺氧的繼發(fā)性損傷具有延緩甚至逆轉(zhuǎn)作用，從而更利于使用rt-PA溶栓治療后腦組織血流灌注的恢復(fù)，延緩缺血腦組織的壞死和凋亡，提高臨床治療效果。

綜上，使用rt-PA動(dòng)脈溶栓結(jié)合丁苯酞治療急性腦梗死能有效改善患者神經(jīng)功能和生活能力，且早期溶栓治療后，能減少再發(fā)出血和再發(fā)梗死比例，提高臨床效果，值得臨床推廣。

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