毛齊彬 李成江

(浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科，浙江 杭州 310003)

糖尿病周圍神經(jīng)病變是糖尿病的主要慢性并發(fā)癥之一，其患病率可達(dá)50%以上〔1〕。而以疼痛為主要表現(xiàn)的痛性糖尿病周圍神經(jīng)病變(PDPN)最常見。根據(jù)不同研究標(biāo)準(zhǔn)，PDPN的發(fā)生率為3%～20%〔2〕?？杀憩F(xiàn)為四肢遠(yuǎn)端的針刺感、燒灼樣疼痛、自發(fā)性疼痛及痛覺過敏等，還可伴有自主神經(jīng)功能紊亂和其他感覺過敏。患者易合并失眠、焦慮和抑郁等，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。本研究采用黛力新聯(lián)合加巴噴丁片治療PDPN，取得了較好療效。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇我院2012年1月至2013年1月住院2型糖尿病(T2DM)合并PDPN患者90例。平均年齡(65.2±5.1)歲，男47例，女43例。所有病例均符合WHO糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)。糖尿病病程3.5～15.5年，平均(10.2±5.6)年，臨床表現(xiàn)為燒灼、針刺、刀割樣疼痛、肌肉痛性痙攣、痛覺過敏等。并排除其他疾病引起的神經(jīng)病變，無感染、惡性疾病，無嚴(yán)重肝、腎疾病以及酒精中毒、痛風(fēng)等代謝疾病。隨機(jī)分為對照組、加巴噴丁單用組、黛力新和加巴噴丁聯(lián)合組各30例，入組后對所有患者用視覺模擬評分法(VAS)對疼痛進(jìn)行評定，記錄各組治療前后的VAS評分。三組治療前年齡、性別、病程及VAS 比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。所有患者均予系統(tǒng)的胰島素或口服降糖藥治療，三組間血糖、血壓、血脂和糖化血紅蛋白等比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.2治療方法 各組常規(guī)予糖尿病飲食控制、適當(dāng)運(yùn)動(dòng)，并采用合理的降糖方案使血糖達(dá)標(biāo)，在保持血糖、血壓穩(wěn)定后，同時(shí)應(yīng)用硫辛酸作為糖尿病周圍神經(jīng)病變抗氧化應(yīng)激的基礎(chǔ)治療，具體為硫辛酸600 mg+0.9%氯化鈉250 ml靜脈滴注，1次/d，連用2 w，繼而口服硫辛酸600 mg/d，連用2 w。單用組在此基礎(chǔ)上應(yīng)用加巴噴丁，具體為第1天加巴噴丁0.1 g口服，3次/d；第2天0.2 g口服，3次/d；第3天起0.3 g口服，3次/d維持至4 w。聯(lián)合組是在單用組基礎(chǔ)上每天加服黛力新片2片/d，早晨及中午各1片。

1.3療效評價(jià)指標(biāo) 觀察三組病例在治療前、治療后1、2、4 w以下指標(biāo)：①各組疼痛的程度，采用VAS評分；②測定正中神經(jīng)和腓總神經(jīng)的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度(MNCV)及感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度(SNCV)；③記錄血糖、肝腎功能、用藥過程中臨床不良反應(yīng)。

2 結(jié) 果

2.1治療效果 三組治療后VAS評分均有不同程度的降低，但聯(lián)合治療組的評分下降程度明顯，低于對照組及加巴噴丁單用組(P<0．05)。見表1。

2.2三組治療前后MNCV及SNCV比較 治療后神經(jīng)傳導(dǎo)速度均有改善，聯(lián)合組、單用組與對照組間比較無明顯差異(P>0.05)。見表2。

2.3藥物不良反應(yīng) 加巴噴丁的不良反應(yīng)主要為眩暈、嗜睡，以及周圍性水腫。黛力新不良為輕到中度，最常見的為頭暈(4例)、睡眠障礙(3例)，其他不良反應(yīng)，如口干(3例)、惡心(1例)等發(fā)生率較低。聯(lián)合組頭暈5例，睡眠障礙2例，惡心、視物模糊各1例，口干3例。

表1 治療前后VAS評分變化±s,n=30)

表2 三組治療前后MNCV及SNCV變化比較(m/s,±s,n=30)

組內(nèi)治療前后比較：1)P<0.05；與對照組治療后比較：2)P<0.05

3 討 論

糖尿病周圍神經(jīng)病變的發(fā)生機(jī)制普遍認(rèn)為和高血糖引起的代謝紊亂、血管損傷、神經(jīng)營養(yǎng)障礙、氧化應(yīng)激和遺傳因素有關(guān)。而PDPN更涉及多元醇通路激活；非酶蛋白糖基化作用；糖基化終產(chǎn)物(AGE)堆積；活性氧自由基對神經(jīng)元的直接損傷；毛細(xì)血管基底膜增厚；免疫功能紊亂使周圍神經(jīng)的髓鞘損傷，神經(jīng)軸突萎縮以及病變神經(jīng)纖維的修復(fù)、再生障礙等多種病理生理機(jī)制。近年的研究顯示，氧化應(yīng)激是高血糖導(dǎo)致糖尿病神經(jīng)病變的關(guān)鍵因素，氧化應(yīng)激產(chǎn)生的自由基如不能及時(shí)清除，將導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)的能量代謝、信號傳導(dǎo)、基因轉(zhuǎn)錄表達(dá)異常，最終導(dǎo)致細(xì)胞壞死、凋亡。本研究把硫辛酸作為治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的基礎(chǔ)用藥，可發(fā)揮較強(qiáng)的抗氧化應(yīng)激的作用，清除自由基，再生抗氧化物質(zhì)，修正神經(jīng)肽缺陷，多途徑改善神經(jīng)功能及阻斷糖尿病神經(jīng)病變〔3〕。本研究也顯示硫辛酸能加快神經(jīng)的傳導(dǎo)速度。但臨床觀察到在良好的血糖控制條件下，盡管采用了抗氧化應(yīng)激為主，輔以其他營養(yǎng)神經(jīng)、促進(jìn)微循環(huán)等多種治療措施，糖尿病周圍神經(jīng)病變的治療仍是臨床難題，尤其是痛性神經(jīng)病變嚴(yán)重影響著患者的生活質(zhì)量?，F(xiàn)有數(shù)據(jù)顯示，采用傳統(tǒng)的非甾體抗炎藥、麻醉鎮(zhèn)痛藥、三環(huán)類抗抑郁藥等多種藥物對疼痛的緩解僅能達(dá)到30%～50%〔4〕。尤其是本研究對象的老年患者，不僅存在PDPN高患病率，而且對藥物的安全性也提出了更高的要求，因此探索新的治療藥物及有效的聯(lián)合用藥方案十分必要。加巴噴丁最初用于治療復(fù)雜部分性癲癇，其結(jié)構(gòu)類似于在疼痛的發(fā)生及調(diào)節(jié)中起主要作用的神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸，可能通過抑制電壓依賴性的鈣離子和鈉離子通道來緩解疼痛。美國神經(jīng)病學(xué)等制定的糖尿病神經(jīng)痛指南中將加巴噴丁作為一線藥物推向臨床〔5〕。同時(shí)現(xiàn)階段抗憂郁藥物也已被廣泛用于PDPN的治療。傳統(tǒng)的三環(huán)類抗抑郁藥如阿米替林和丙米嗪等存在抗膽堿能作用如口干、視物模糊、心律失常、體位性低血壓等，其他如嗜睡等副作用〔6〕。黛力新混合了兩種活性成分三氟噻噸和四甲蒽丙胺。小劑量三氟噻噸可作用于突觸前膜多巴胺自身調(diào)節(jié)受體，從而促進(jìn)多巴胺的合成和釋放，增加突觸間隙的多巴胺含量，可發(fā)揮抗焦慮及抑郁作用。四甲蒽丙胺作為一種雙相抗抑郁藥，能抑制去甲腎上腺素及5-羥色胺在突觸前膜的再攝取，使突觸間隙內(nèi)單胺類遞質(zhì)的含量增加，達(dá)到提高疼痛閾值，起到緩解疼痛的作用，同時(shí)改善患者的抑郁情緒，提高患者的生活質(zhì)量。

目前對抗驚厥藥物和起效較快及副作用較小的抗憂郁、焦慮藥物黛力新聯(lián)合應(yīng)用報(bào)道較少，本研究進(jìn)一步驗(yàn)證了加巴噴丁在PDPN中的治療效果，并且隨機(jī)對照了單用加巴噴丁組和黛力新聯(lián)合組，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合組具有協(xié)同鎮(zhèn)痛作用，同時(shí)觀察安全性顯示，以上兩組副作用輕微，均未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)。

綜上所述，加巴噴丁單藥組和聯(lián)合黛力新組均可有效緩解老年P(guān)DPN，而聯(lián)合治療組臨床鎮(zhèn)痛效果更加明顯，同時(shí)安全性肯定，值得臨床應(yīng)用。

4 參考文獻(xiàn)

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