河南省漯河市郾城區(qū)食品藥品檢驗(yàn)所，河南 漯河 462300

2012年奧硝唑注射劑抽驗(yàn)結(jié)果與質(zhì)量評價(jià)

侯明華

河南省漯河市郾城區(qū)食品藥品檢驗(yàn)所，河南 漯河 462300

目的評價(jià)國產(chǎn)奧硝唑注射劑的質(zhì)量，分析存在的問題，為提高臨床用藥安全提供參考依據(jù)。方法按照2012年度國家評價(jià)性抽驗(yàn)計(jì)劃總體要求，采用法定檢驗(yàn)方法結(jié)合探索性研究對2012年度70批國產(chǎn)奧硝唑注射劑進(jìn)行樣品檢驗(yàn)，對國產(chǎn)奧硝唑注射劑的質(zhì)量現(xiàn)狀進(jìn)行評價(jià)。結(jié)果70批樣品均完成了全部檢驗(yàn)程序，全檢率為100%，有1批奧硝唑氯化鈉注射液有關(guān)物質(zhì)檢查項(xiàng)不符合規(guī)定，其余69批樣品結(jié)果均符合規(guī)定，合格率98.6%。結(jié)論奧硝唑注射劑總體合格率較好，現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)基本可行，能夠控制該品種藥品的質(zhì)量，但亟待完善。

奧硝唑注射劑；評價(jià)性抽驗(yàn)；質(zhì)量評價(jià)

奧硝唑是繼甲硝唑、替硝唑之后的第三代硝基咪唑類衍生物，具有良好的抗厭氧菌和抗原生質(zhì)感染的作用，由于療效確切、組織刺激性小等特點(diǎn)，自20世紀(jì)70年代上市以來，被廣泛應(yīng)用于臨床上各種感染性疾病的治療[1]。在國家食品藥品監(jiān)督管理局加強(qiáng)對國家基本藥物質(zhì)量監(jiān)督管理的要求下，本所對70批奧硝唑注射劑進(jìn)行評價(jià)性抽驗(yàn)，統(tǒng)計(jì)分析檢驗(yàn)結(jié)果，評價(jià)國產(chǎn)奧硝唑注射劑的質(zhì)量，分析存在的問題，為提高臨床用藥安全提供參考依據(jù)?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 抽樣情況簡介與方法

1.1 抽樣情況簡介 本次評價(jià)性抽驗(yàn)樣品均由河南省各市級藥監(jiān)局藥品市場監(jiān)督管理辦公室自藥品生產(chǎn)單位、經(jīng)營公司(零售藥店)及使用單位(醫(yī)院藥房、社區(qū)衛(wèi)生中心)等領(lǐng)域抽樣，共抽取奧硝唑注射劑70批次，其中奧硝唑注射液53批(75.7%)，奧硝唑氯化鈉注射液17批(24.3%)。樣品來源分布：生產(chǎn)企業(yè)21批(30.0%)，經(jīng)營公司13批(18.6%)，使用單位36批(51.4%)。樣品來源涉及26個(gè)省、自治區(qū)以及直轄市，5個(gè)生產(chǎn)企業(yè)(SH、PD、KL、WL、JY)，12個(gè)批準(zhǔn)文號。本次的抽樣樣品覆蓋了多數(shù)的生產(chǎn)企業(yè)，代表廣泛，能反映目前國內(nèi)奧硝唑注射劑的生產(chǎn)狀況；涉及樣品的生產(chǎn)批準(zhǔn)文號占全國批準(zhǔn)文號的92.31%(12/13)，能較好地反映目前國產(chǎn)奧硝唑注射劑的質(zhì)量現(xiàn)狀。

1.2 檢驗(yàn)方法 依據(jù)國家食品藥品監(jiān)督管理局頒布的國家藥品標(biāo)準(zhǔn)[1-2]和17個(gè)執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)[3]，對與產(chǎn)品質(zhì)量密切相關(guān)的主要項(xiàng)目進(jìn)行檢驗(yàn)，如pH值，有關(guān)物質(zhì)及奧硝唑、氯化鈉的含量測定等結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。為了更有效地評價(jià)藥品質(zhì)量，在此次評價(jià)性抽驗(yàn)中，還對奧硝唑注射劑的滲透壓、穩(wěn)定性等開展了探索性研究。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS12.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)，對有關(guān)物質(zhì)及奧硝唑、氯化鈉的含量測定等結(jié)果進(jìn)行方差分析，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 法定檢驗(yàn)結(jié)果 70批樣品均完成了全部檢驗(yàn)程序，全檢率為100%，有1批奧硝唑氯化鈉注射液有關(guān)物質(zhì)檢查項(xiàng)不符合規(guī)定，其余69批樣品結(jié)果均符合規(guī)定，合格率98.6%。

2.1.1 pH 70批樣品按照檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)操作，奧硝唑注射液的pH值為2.30～3.60；奧硝唑氯化鈉注射液的pH值為3.10～3.90,二者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；均符合現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)[2](現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定：奧硝唑注射液的pH為 1.8～4.0；奧硝唑氯化鈉注射液的pH 為3.0～5.5)。

2.1.2 有關(guān)物質(zhì) 53批奧硝唑注射液的有關(guān)物質(zhì)為0.24%～0.39%，符合注射液標(biāo)準(zhǔn)；17批奧硝唑氯化鈉注射液的有關(guān)物質(zhì)檢查除有1批樣品為1.09%，不符合注射液標(biāo)準(zhǔn)中總雜質(zhì)限度不超過1.0%的規(guī)定，其余樣品有關(guān)物質(zhì)為0.58%～0.87%，均符合規(guī)定。

2.1.3 含量測定 五個(gè)生產(chǎn)廠家的奧硝唑注射劑的樣品含量為標(biāo)示量的94.1%～104.7%之間，平均值為99.1%；方差分析結(jié)果為F=34.76，P<0.01，各生產(chǎn)廠家的注射劑含量差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能因?yàn)楦鲝S家生產(chǎn)過程中投料量不同或不同規(guī)格的藥品投料量存在差異。見表1。

KL、WL、JY三個(gè)生產(chǎn)廠家的奧硝唑氯化鈉注射液中氯化鈉含量在標(biāo)示量的98.7%～101.5%之間，平均值為99.8%(n=17) ；方差分析結(jié)果為F=1.03，P>0.05，可認(rèn)為各生產(chǎn)廠家的注射液中氯化鈉含量差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能因?yàn)槠髽I(yè)生產(chǎn)中氯化鈉基本按100% 投料，且工藝控制較理想。見表2。

表1 奧硝唑含量測定(%)

表2 氯化鈉含量測定統(tǒng)計(jì)表(%)

2.2 探索性研究結(jié)果

2.2.1 奧硝唑注射劑的滲透壓 采用冰點(diǎn)下降法測定滲透壓摩爾濃度，精密量取適量的供試品溶液，依法操作(中國藥典2010版二部附錄ⅨG[4])，測得17批奧硝唑氯化鈉注射液的毫滲透壓摩爾濃度為274～294 mOsmol·kg-1, 在正常人體血液的滲透壓摩爾濃度范圍內(nèi)(285～310 mOsmol·kg-1)。不同生產(chǎn)企業(yè)所生產(chǎn)的同種規(guī)格奧硝唑注射液滲透壓摩爾濃度相差較大，可能由于各廠家生產(chǎn)工藝不同所致；其中，KL藥業(yè)生產(chǎn)的6批產(chǎn)品結(jié)果存在一定差異，WL藥業(yè)的7批產(chǎn)品結(jié)果差異不大，JY藥業(yè)的4批產(chǎn)品結(jié)果也差異不大，說明WL、JY藥業(yè)工藝較為穩(wěn)定，KL藥業(yè)質(zhì)量控制的穩(wěn)定性須進(jìn)一步加強(qiáng)。

2.2.2 穩(wěn)定性試驗(yàn) 取注射劑樣品分別置于3000 Lx光照下及40℃烘箱中，分別于0、5、10和20d后取樣測定，觀察樣品性狀，測定pH 值、有關(guān)物質(zhì)以及奧硝唑、氯化鈉的含量。結(jié)果表明，樣品性狀、pH 值基本無變化，pH 值均穩(wěn)定在2.3～3.90范圍內(nèi)；但有關(guān)物質(zhì)含量略有上升，奧硝唑含量略有下降，氯化鈉含量基本不變。說明光照及較高溫度(40℃)對注射液穩(wěn)定性均有一定影響，需常溫避光儲存。

3 討論

藥品評價(jià)性抽驗(yàn)指的是藥品監(jiān)督管理部門為了掌握、了解轄區(qū)內(nèi)藥品質(zhì)量的總體水平與狀態(tài)而進(jìn)行的抽查檢驗(yàn)工作[5]。迄今為止，奧硝唑注射劑尚未收載于《中國藥典》中，關(guān)于其質(zhì)量測定沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，本次抽驗(yàn)主要依據(jù)2010年國家食品藥品監(jiān)督管理局頒布的試行標(biāo)準(zhǔn)和17個(gè)執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢驗(yàn)，并結(jié)合探索性研究對其質(zhì)量進(jìn)行了較全面評價(jià)。由檢驗(yàn)和探索性研究結(jié)果可知：奧硝唑注射劑總體合格率較好，pH值、奧硝唑氯化鈉注射液的毫滲透壓摩爾濃度符合現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。

同時(shí)，分析試驗(yàn)數(shù)據(jù)，也發(fā)現(xiàn)存在一些問題：①文獻(xiàn)報(bào)道[6]，當(dāng)pH>4.0時(shí)，奧硝唑注射劑滅菌后產(chǎn)生的有關(guān)物質(zhì)會超過規(guī)定限度，本研究中奧硝唑氯化鈉注射液的pH高于奧硝唑注射液，有關(guān)物質(zhì)也偏高，進(jìn)一步證實(shí)了文獻(xiàn)報(bào)道。但是人體可耐受的pH范圍為4～9，pH<4會導(dǎo)致疼痛或靜脈炎，而奧硝唑注射劑的pH值均低于4.0，因此建議改變制備方法或者改變奧硝唑劑型對其進(jìn)行開發(fā)。②不同生產(chǎn)企業(yè)的產(chǎn)品中有關(guān)物質(zhì)及主成分含量等指標(biāo)差異較大，可能因?yàn)楦鲝S家生產(chǎn)過程中投料量或各廠家不同規(guī)格的含量投料存在差異，因此應(yīng)盡快統(tǒng)一并提高質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。③2-甲基-5-硝基咪唑?yàn)閵W硝唑注射劑有關(guān)物質(zhì)測定中一個(gè)主要的雜質(zhì)，其含量的檢查能有效地控制其質(zhì)量[7-8]，穩(wěn)定性試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)有關(guān)物質(zhì)含量略有上升，奧硝唑含量略有下降，建議對注射劑中的2-甲基-5-硝基咪唑及其他有關(guān)物質(zhì)進(jìn)一步考察。

[1]魏春燕,王文娣,梁艷芳,等.HPLC法測定奧硝唑注射液中2-甲基-5-硝基咪唑的含量[J].中國藥師,2012,15(9):1291-1293.

[2]國家食品藥品監(jiān)督管理局.國家食品藥品監(jiān)督管理局國家藥品標(biāo)準(zhǔn)(修訂)頒布件(ZGB2009-4～11)[J].中國藥品標(biāo)準(zhǔn),2010,11(1):65-78.

[3]詹學(xué)鋒.2007年1月～2008年1月國家食品藥品監(jiān)督管理局制定和發(fā)布實(shí)施的行政法規(guī)[J].醫(yī)藥導(dǎo)報(bào),2008,27(4):484.

[4]The European Pharmacopoeia Commission. European Pharmacopoeia 7.0[S]. Strasbourg, France: The Directorate for the Quality of Medicine of the Council of Europe,2010.

[5]國家藥典委員會. 中華人民共和國藥典. (2010年版二部)[S]. 北京: 中國醫(yī)藥科技出版社,2010.

[6]梁鑫，劉哲丞，張杰，等.吡拉西坦氯化鈉注射液中有關(guān)物質(zhì)的測定[J].齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2010，31(6)：915.

[7]張曉璐，丁建，張曉棟，等. 2011年奧硝唑注射劑抽驗(yàn)結(jié)果與質(zhì)量評價(jià)[J]. 藥學(xué)與臨床研究，2013，21(2)：160.

[8]段燕冰，劉實(shí)，張射兵，等. pH 值對奧硝唑注射液滅菌穩(wěn)定性的影響[J]. 醫(yī)學(xué)綜述，2010，16(19)：3026.

[9]張京玉，侯學(xué)會，吳春麗，等. 一種奧硝唑降解雜質(zhì)的分離，結(jié)構(gòu)確證及制備[R].2010 年中國藥學(xué)大會暨第十屆中國藥師周論文集，2010.

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1007-8517(2014)11-0106-02

2014.04.15)