張曼穎，馬英偉，安繼紅 (吉林大學(xué)第二醫(yī)院呼吸內(nèi)科，吉林 長春 130000)

如何治療間質(zhì)性肺疾病始終是令臨床醫(yī)學(xué)困惑的一道難題，傳統(tǒng)的糖皮質(zhì)激素治療作用有限，效果不佳，患者的平均生存期僅在2.5～3.5年［1］。隨著人們對間質(zhì)性肺病發(fā)病機(jī)理研究的深入，大家認(rèn)識到Th1和Th2功能紊亂在IPF發(fā)病機(jī)理占有很重要的地位。那么，糾正這種紊亂對間質(zhì)性肺疾病患者會有什么益處?其療效如何?筆者近來做了初步的嘗試，現(xiàn)將結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料:選取在我院2005年12月～2008年6月入住的間質(zhì)性肺病患者，經(jīng)肺CT、肺彌散功能測定及纖支鏡肺活檢，符合2002年中華醫(yī)學(xué)會《特發(fā)性肺纖維化診斷和治療指南》診斷標(biāo)準(zhǔn)的32例，隨機(jī)分成兩組:聯(lián)合治療組16例，男11例，女5例，平均年齡(56.9±10.1)歲;激素治療組16例，男9例，女7例，平均年齡(50.6±9.5)歲。另選取10名健康獻(xiàn)血員為健康對照組。所有病例入組前均未使用過糖皮質(zhì)激素及免疫劑。

1.2 治療方法及標(biāo)本采集:激素治療組:最初治療給予甲基強(qiáng)的松龍160～240 mg/d，靜脈滴注1周后逐漸減量，減至40 mg/d時改為口服強(qiáng)的松，以后根據(jù)病情酌情減量。聯(lián)合治療組，GC的用法，用量與激素治療組相同，同時給予卡介菌多糖核酸(BCG－PSN，斯奇康湖南九芝堂斯奇生物制藥有限公司生產(chǎn))，肌內(nèi)注射2 ml/次，隔日一次，每月為1個療程，第1個療程完成后停藥1個月，再進(jìn)行第2療程。所有病例均于治療開始前，和治療3個月后采集血液，分離血漿和淋巴細(xì)胞，血漿－30℃保存，淋巴細(xì)胞培養(yǎng)48 h后收?。?0℃保存。ELISA法測定血漿及48 h細(xì)胞培養(yǎng)上清IFN－γ、IL－4、TGF－β水平。之后所有病例再觀察6個月，結(jié)束前復(fù)查胸部CT和一氧化碳彌散功能。

1.3 療效判定:治愈:①氣急、咳嗽、肺部Velcro啰音等臨床癥狀消失，活動能力較患病前提高;②胸部CT示肺間質(zhì)病消失或大部分吸收;③肺功能指標(biāo):DLCO較治療前增加≥15%。

顯效:①氣急、咳嗽、肺部Velcro啰音等臨床癥狀有不同程度的改善，活動能力有所增強(qiáng);②胸部HRCT示肺間質(zhì)病變減輕或部分吸收;③肺功能指標(biāo):DLCO增加≥10%。

有效:①氣急、咳嗽、肺部Velcro啰音等臨床癥狀有輕微改善;②胸部HRCT示肺間質(zhì)病變吸收不明顯;③肺功能指標(biāo):DLCO增加≤10%。死亡;在觀察期內(nèi)(共9個月)患者死亡。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析:用SPSS10.統(tǒng)計學(xué)軟件包，變量用均值±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，組間比較用方差分析處理，組內(nèi)治療前后比較用配對t檢驗，組間率的比較采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

除1例死亡病例外本組病例均已完成至少3個月的治療，氣急、咳嗽、肺部Velcro啰音等臨床表現(xiàn)有不同程度的改善，見表1。聯(lián)合用藥組肺CO彌散等指標(biāo)較治療前有較明顯的改善，見表2，胸部CT示結(jié)節(jié)、毛玻璃樣影等病變有不同程度的吸收，但蜂窩樣、纖維索條影未見明顯好轉(zhuǎn)，而激素治療組則無明顯改變。

表1 用藥前后臨床療效比較［例(%)］

表2 用藥前后肺功能變化

表3 聯(lián)合治療組和激素治療組用藥前后血漿細(xì)胞因子水平變化(x ± s，pg/ml)

用藥前兩組患者IFN－γ、IL－4、TGF－β水平較健康對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，兩組細(xì)胞因子水平亦無顯著性差異(P＞0.05)。用藥后，聯(lián)合治療組IFN－γ水平較用藥前升高(P＜0.05)，IL－4、TGF－β水平均較用藥前顯著性降低(P＜0.01);激素治療組用藥后IL－4、TGF－β水平明顯高于治療前及健康對照組水平(P＜0.01)，而IFN－γ水平則無明顯變化。見表3、表4。

表4 聯(lián)合治療組和激素治療組治療前后細(xì)胞培養(yǎng)上清細(xì)胞因子水平變化(x ± s，pg/ml)

3 討論

本研究最初建立的基礎(chǔ)，是由于筆者觀察到1例長期口服GC間斷肌內(nèi)注射BCG－PSN的肺纖維化患者，生存長達(dá)6年而肺功能不下降，能生活自理，能料理家務(wù)。筆者對32例進(jìn)行臨床觀察，治療后聯(lián)合用藥組肺功能改善優(yōu)于激素治療組，觀察期內(nèi)激素治療組死亡例數(shù)明顯高于聯(lián)合用藥組。血清及單個核淋巴細(xì)胞培養(yǎng)上清三種細(xì)胞因子測定顯示;聯(lián)合用藥后患者的IFN－γ水平升高，IL －4、TGF－β水平下降，而地塞米松組則是IFN－γ無變化，IL－4和較前TGF－β升高，眾所周知INF在肺纖維化發(fā)病機(jī)理中占有重要地位，它主要由TH1淋巴細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞分泌，具有強(qiáng)大的免疫調(diào)節(jié)作用:它可以拮抗TTH2細(xì)胞分泌的IL－4和IL－5的促纖維化活性，還可以拮抗TGF－α促膠原合成功能［2］，從而發(fā)揮其抗纖維化作用。BCG－PSN是很強(qiáng)的TH1型細(xì)胞活化劑，它可以促進(jìn)TH1細(xì)胞表達(dá)IFN，抑制TH2細(xì)胞表達(dá)IL－4、IL－5，本研究觀察到聯(lián)合治療組用藥后IFN－γ升高，IL－4、TFG－α水平下降證明BCG－PSN此作用確實。傳統(tǒng)的GC治療其主要作用是:它可以誘導(dǎo)多種炎性反應(yīng)細(xì)胞凋亡，尤其在炎性反應(yīng)的早期大量的炎性反應(yīng)細(xì)胞凋亡減輕了肺泡炎和肺纖維化［3］，然而它不具有免疫調(diào)節(jié)作用對肺纖維化患者TH2增強(qiáng)TH1低下的免疫狀態(tài)不能調(diào)整，所以隨時間的推移TH2強(qiáng)勢愈加明顯，IL－4增高，并誘發(fā)TGF－α增高，顯然這兩種促纖維化維化細(xì)胞因子增高對肺纖維化治療十分不利。而本研究結(jié)果表明聯(lián)合BCG－PSN與GC治療可以既發(fā)揮GC的抗炎作用又能調(diào)節(jié)TH1與TH2平衡失調(diào)，因而使療效提高。聯(lián)合治療的另一個好處是:注射BCG－PSN后IFN－γ的水平升高，抵御感染的能力增強(qiáng)這對肺纖維化化患者十分重要。激素治療組有兩例在GC減量治療過程中出現(xiàn)嚴(yán)重的感染而死亡(1例顱內(nèi)感染，1例陳舊性肺結(jié)核復(fù)發(fā))，而聯(lián)合用藥組未出現(xiàn)類似病例，可見IFN－γ高水平給患者帶來巨大的益處。

IFN－γ治療肺纖維化不論是動物研究還是臨床研究均證明是行之有效的方法［4］。但實際應(yīng)用則會因注射后寒戰(zhàn)、發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛、全身倦怠等不良反應(yīng)，及醫(yī)療成本較高等因素，造成患者依從性差，而終止治療。對于晚期IPF的患者應(yīng)用IFN－γ則存在誘發(fā)急性呼吸衰竭的危險［5］，而BCG－PSN治療通過調(diào)整患者自身的免疫功能提升IFN－γ的水平安全、有效，沒有以上諸多的不良反應(yīng)。

總之，聯(lián)合BCG－PSN與GC治療間質(zhì)性肺疾病是一種新的治療方法，雖然筆者只作了32例的觀察，卻給了我們一些啟示，由于病例數(shù)少，能說明的問題有限，進(jìn)一步深入的研究，還有待于今后大量的臨床實踐。

［1］ 裴旭綜述，陳少賢審校.特發(fā)性肺纖維化的治療進(jìn)展［J］. 國際內(nèi)科學(xué)雜志，2008，5(35):208.

［2］ Maeyama T，Kuwano K，Kawasaki M，et al Attenuartion of bleomycin－induced pneumopathy in mice by monoclonal antibody to interleukin － 12［J］.Am J physiol Lung Cell Mol physiol，2001，280(6):L1128.

［3］ 李惠萍，李 霞，何國鈞，等.地塞米松對博來霉素致肺間質(zhì)纖維化大鼠肺內(nèi)炎性細(xì)胞的影響［J］.復(fù)旦學(xué)報(醫(yī)學(xué)版)，2004，(7):378.

［4］ 邱 慧，張德平.干擾素－γ治療特發(fā)性肺纖維化的研究進(jìn)展［J］.國外醫(yī)學(xué)呼吸系統(tǒng)分冊，2005，25(5):376.

［5］ 陳 驥，梁 標(biāo).特發(fā)性肺纖維化治療進(jìn)展［J］.國際呼吸雜志，2007，27(4):287.