曹 婭，劉 俊 (.江蘇省南京市浦口區(qū)中心醫(yī)院藥劑科，江蘇 南京 003;.皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院藥劑科，安徽蕪湖 400)

痰熱清注射液是在“雙黃連”、“清開靈”兩種清熱解毒中成藥藥方基礎(chǔ)上優(yōu)化而制成，是我國采用中藥指紋圖譜技術(shù)檢測批準(zhǔn)上市的第一個(gè)中藥制劑［1］，其主要成分為黃芩、熊膽粉、山羊角、金銀花、連翹，具有清熱、解毒、化痰、抗驚厥等作用［2］。現(xiàn)代藥理研究證實(shí)，痰熱清注射液具有廣譜抗菌消炎作用，對呼吸道相關(guān)的病原菌及病毒均有抑制作用，廣泛應(yīng)用于上呼吸道感染、支氣管炎、肺炎、癌性發(fā)熱、肝膽疾病、病毒感染及免疫系統(tǒng)疾病等［3］。近年來，隨著痰熱清注射液臨床應(yīng)用不斷深入，其藥物不良反應(yīng)(ADRs)屢有報(bào)道。筆者通過對我院收集痰熱清注射液ADRs進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，了解其發(fā)生的規(guī)律和特點(diǎn)，分析ADRs誘發(fā)因素，加強(qiáng)防范，促進(jìn)臨床合理用藥。

1 資料與方法

1.1 一般資料:資料來源于2009年～2012年皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院藥品不良反應(yīng)監(jiān)測辦公室收集上報(bào)的50例痰熱清注射液ADRs病例報(bào)道。

1.2 方法:對患者一般情況、藥物使用信息及ADRs基本情況進(jìn)行分類統(tǒng)計(jì)與分析，包括患者性別、年齡、過敏史、疾病診斷，藥物用法用量、聯(lián)合用藥，ADRs預(yù)后、發(fā)生時(shí)間、累及器官或組織及主要癥狀，了解痰熱清注射液ADRs發(fā)生規(guī)律和特點(diǎn)。

2 結(jié)果

2.1 患者一般情況:男37例(74.0%)，女13例(26.0%);年齡分布為8個(gè)月～80歲，詳見表1。有藥物過敏史2例，其中阿奇霉素和頭孢菌素類過敏1例、磺胺藥過敏1例。否認(rèn)過敏體質(zhì)33例，其余不詳。涉及疾病包括上呼吸道感染24例，支氣管炎及肺炎16例，其他疾病合并感染11例。

表1 患者性別及年齡分布(例)

2.2 藥物使用情況:藥物使用劑量為4～40 ml，1次/d，以5%葡萄糖注射液100～500 ml、0.9%NaCl注射液100～500 ml和10%葡萄糖注射液150 ml作為稀釋溶劑分別為43例(86.0%)、6例(12.0%)、1例(2.0%);藥物的使用均采用靜脈滴注方式給藥，有10例(20%)患者輸液速度超過正常范圍(一般認(rèn)為成人正常輸液速度為40～60滴/min，兒童為20～40 滴/min［4］)而誘發(fā) ADRs，最大滴數(shù)達(dá)到 80 滴/min。

34例患者采用聯(lián)合用藥，占總數(shù)的68.0%。其中兩種藥物聯(lián)合使用20例，占聯(lián)合用藥數(shù)的58.8%，三種及以上藥物聯(lián)用為14例，構(gòu)成比為41.2%，其中1例患者聯(lián)合用藥數(shù)達(dá)到7種，聯(lián)合使用的具體藥物有阿奇霉素、青霉素鈉、美洛西林鈉、阿洛西林鈉、頭孢哌酮鈉、頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉、頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉、頭孢噻肟鈉舒巴坦鈉、頭孢替安、頭孢他啶、頭孢呋辛鈉、頭孢曲松鈉、頭孢唑林鈉、頭孢米諾鈉、阿米卡星、左氧氟沙星、帕珠沙星、諾氟沙星、氨溴索、氨基酸、20%脂肪乳、泮托拉唑、烏司他丁、復(fù)方甘草酸苷、硫普羅寧、更昔洛韋、炎琥寧、炎喜平、10%氯化鉀、10%氯化鈉、20%甘露醇。

2.3 ADRs發(fā)生情況:一般反應(yīng)35例(70%)，嚴(yán)重ADRs為15例(30%)。46例ADRs經(jīng)過積極對癥處理后1 h內(nèi)或當(dāng)日得到緩解;4例在治療1 d后癥狀改善，未出現(xiàn)有后遺癥或死亡病例;7例患者再次用藥后又出現(xiàn)ADRs，其余僅用藥1次。ADRs發(fā)生時(shí)間主要集中在10～30 min，有23例，占總例數(shù)46.0%;13例(26.0%)ADRs發(fā)生在給藥后10 min內(nèi)，其中最早發(fā)生在用藥后2 min;14例(28.0%)ADRs發(fā)生在用藥后30 min，其中最遲發(fā)生在連續(xù)用藥后第9天。

參照《WHO不良反應(yīng)術(shù)語集》對ADRs進(jìn)行分類，ADRs累及全身多個(gè)器官或組織，以皮膚及其附件組織損害為主，有19例，占總數(shù)的30.2%，其次為全身性反應(yīng)(18例，28.6%)，主要表現(xiàn)為各種類型藥疹、皮膚瘙癢、過敏性休克及藥物熱等，詳見表2。

表2 ADRs累及器官或組織及臨床表現(xiàn)［例(%)］

3 討論

3.1 ADRs與患者性別及年齡的關(guān)系:ADRs的發(fā)生以男性為主，占總數(shù)的74.0%，高于國內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道［5］。ADRs可發(fā)生各年齡段人群，以10歲以下兒童為主，占總數(shù)的36%，此類人群免疫功能未發(fā)育完善，容易受到外界致病因素的侵襲而誘發(fā)感染性疾病，藥物使用幾率較大;40歲以上中年人ADRs發(fā)生例數(shù)也較多，此年齡段人群通常是社會及家庭的主力，承受著各方面的壓力，身體狀況往往處于亞健康狀態(tài)，容易罹患各類疾病，隨著年齡的增長，機(jī)體各項(xiàng)功能不斷衰退，ADRs發(fā)生比例也不斷增大。

3.2 ADRs與給藥方法的關(guān)系:50例患者均采用靜脈滴注方式給藥，有43例(86.0%)選用5%葡萄糖注射液為稀釋溶劑，另有7例采用10%葡萄糖注射液和0.9%NaCl注射液，有文獻(xiàn)報(bào)道［3］痰熱清注射液與5%葡萄糖氯化鈉注射液和0.9%氯化鈉注射液配伍可使不溶性微粒超標(biāo)，而與5%葡萄糖注射液配伍使用，不溶性微粒符合規(guī)定。另有文獻(xiàn)［6］證實(shí)痰熱清注射液與10%葡萄糖注射液配伍可產(chǎn)生渾濁，究其原因可能與痰熱清注射液成分中的熊膽粉有關(guān)，熊膽粉為含有熊膽總酸的堿金屬鹽，可與酸性物質(zhì)中和而產(chǎn)生沉淀。

本次調(diào)查中有20%患者是由于輸液速度過快導(dǎo)致ADRs的發(fā)生，經(jīng)過減慢滴速后得到緩解。曲淑君等［7］認(rèn)為，痰熱清注射液輸液速度過快，可導(dǎo)致局部藥物濃度過高，刺激血管局部內(nèi)膜或損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞而引起靜脈炎及變態(tài)反應(yīng)。

在調(diào)查的50例患者中，聯(lián)合用藥例數(shù)達(dá)到總數(shù)的68.0%，聯(lián)合用藥可使藥物之間產(chǎn)生藥代動力學(xué)及藥效學(xué)相互作用而誘發(fā)ADRs。痰熱清注射液是由5味中藥制成的復(fù)方制劑，其成分復(fù)雜，容易與其他藥物發(fā)生配伍變化。曾煥文等［8］將痰熱清注射液與臨床113種藥物進(jìn)行配伍，結(jié)果顯示痰熱清與左氧氟沙星、環(huán)丙沙星、加替沙星、帕珠沙星、奧硝唑、氟康唑、更昔洛韋、慶大霉素、頭孢替安、阿奇霉素等多種藥物配伍可產(chǎn)生渾濁或沉淀。因此，建議臨床盡量采用單一給藥，如必須聯(lián)合用藥，應(yīng)在更換液體時(shí)注意輸液皮條的沖洗，不要將其他藥物與痰熱清注射液放置同一輸液容器中。

3.3 ADRs的發(fā)生及原因分析:痰熱清注射液ADRs主要發(fā)生在用藥后10～30 min，提醒臨床應(yīng)將患者用藥后的30 min內(nèi)作為重點(diǎn)監(jiān)測時(shí)間段，密切關(guān)注患者的用藥反應(yīng);但也有的ADRs的發(fā)生可能存在延遲性，如1例患者在連續(xù)用藥后第9天才表現(xiàn)出ADRs。因此，對于首次用藥未出現(xiàn)ADRs的患者在后續(xù)的用藥過程也不能忽視。

70%ADRs反應(yīng)比較輕微，采取停藥或?qū)ΠY處理后均達(dá)到緩解，主要表現(xiàn)為各種類型藥疹及藥物熱等變態(tài)反應(yīng)、惡心嘔吐等消化道癥狀以及呼吸系統(tǒng)癥狀，嚴(yán)重者可導(dǎo)致過敏性休克，極個(gè)別患者可出現(xiàn)心律失常、房顫、無尿、視物模糊等罕見癥狀。

ADRs發(fā)生的可能原因一方面與患者個(gè)體差異及生理病理因素有關(guān)，過敏體質(zhì)及特殊人群的患者更容易出現(xiàn)ADRs，應(yīng)加強(qiáng)重點(diǎn)監(jiān)測。另一方面與藥物因素有關(guān)，中藥的組分復(fù)雜，有效成分、無效成分與毒性成分混雜在一起，加之中藥的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)低、提取純化工藝簡單使得最終制劑的化學(xué)成分不明確，這往往是導(dǎo)致中藥注射液不良反應(yīng)的根源［9］。痰熱清注射液中熊膽粉和山羊角含有大量的動植物蛋白，這些生物大分子可作為抗原或半抗原進(jìn)入機(jī)體誘發(fā)變態(tài)反應(yīng);痰熱清注射液在不同的輸液環(huán)境中溶解度發(fā)生改變而產(chǎn)生不溶性微粒，不溶性微粒及溶液中的鞣質(zhì)成分進(jìn)入體內(nèi)可造成局部血管栓塞、供血障礙、組織缺氧壞死，以及過敏、熱原反應(yīng)［10］;痰熱清注射液成分中黃芩、金銀花、連翹均可作為致敏物質(zhì)，尤其是金銀花含有綠原酸和異綠原酸，綠原酸與血清蛋白的結(jié)合物具有高度致敏性，可引起變態(tài)反應(yīng)［11］;此外，注射液中pH值、滲透壓、微粒、內(nèi)毒素及賦形劑也是ADRs發(fā)生的誘因之一。

另外，中藥是在中醫(yī)辨證施治理論指導(dǎo)下使用，針對不同病癥采取不同的治療措施。痰熱清注射劑對痰熱阻肺證及風(fēng)熱感冒有效，對于寒痰阻肺和風(fēng)寒感冒無作用，臨床在使用前可能不會結(jié)合患者寒熱癥狀辨證用藥，結(jié)果不僅使治療無效，且會導(dǎo)致不良反應(yīng)的發(fā)生。

建議臨床在使用痰熱清注射液時(shí)，應(yīng)掌握其適應(yīng)證、禁忌證及藥物用法用量，遵循中醫(yī)“辨證施治”“同病異治”“異病同治”的治療原則，按照藥品說明書及《中藥注射劑臨床使用原則》，詳細(xì)詢問患者過敏史，選用正確的溶媒，注意藥物相互作用，使用前注意藥液性狀有無改變，嚴(yán)格執(zhí)行無菌操作進(jìn)行藥液的配制，控制輸液速度，在用藥過程中加強(qiáng)巡視，密切觀察患者的用藥反應(yīng)，一旦出現(xiàn)任何不適立即采取對癥處理措施，降低患者的用藥風(fēng)險(xiǎn)，保障患者安全用藥。

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