張 政，王燕蝦，陳 宇，徐嗣昌，袁 宇

( 1.揚(yáng)州大學(xué) 化學(xué)化工學(xué)院， 江蘇 揚(yáng)州 225002；2.上海新亞藥業(yè)邗江有限公司，江蘇 揚(yáng)州 225127 )

0 引言

狹義的偶聯(lián)反應(yīng)是涉及有機(jī)金屬催化劑的生成C-N鍵的反應(yīng)，可分為交叉偶聯(lián)[1]和自身偶聯(lián)反應(yīng)[2]。親電性不飽和碳和親核性碳、氮等雜原子經(jīng)過過渡金屬的催化可直接成鍵，在有機(jī)合成上這種C-C和C-N等雜原子鍵的形成方法具有重要用途，特別為合成一系列芳基烯烴和炔烴化合物開辟了新的途徑[3]。

目前，Buchwald、Hartwig和其他人發(fā)展了鈀催化的一系列C-N鍵形成的反應(yīng)體系，補(bǔ)充了經(jīng)典的Ullmann偶聯(lián)反應(yīng)和相關(guān)的Goldberg偶聯(lián)反應(yīng)。迄今為止，絕大多數(shù)的C-C和C-N交叉偶聯(lián)反應(yīng)使用的都是含鈀和鎳的催化劑，盡管這樣的交叉偶聯(lián)反應(yīng)有較高的收率。但是有很多的局限性，首先鈀高昂的價(jià)格以及鈀和鎳較強(qiáng)的毒性阻礙了這類交叉偶聯(lián)反應(yīng)在很多場合中的應(yīng)用，鈀對濕度相當(dāng)敏感，而且鈀屬于很昂貴的金屬，鈀的殘余物很難去除，特別是最近的藥物合成領(lǐng)域，但針對上述問題，開發(fā)廉價(jià)、低毒、高效的催化體系便成了這一研究領(lǐng)域更為迫切的需要[4-9]。

研究目標(biāo)就是開發(fā)以Cu(acac)2作為催化劑的酰胺與鹵代烴偶聯(lián)反應(yīng)，能夠得到比較滿意的結(jié)果。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 實(shí)驗(yàn)試劑與儀器

試劑：各種取代苯甲酰胺1h-k (苯甲酰胺、對甲基苯甲酰胺、對甲氧基苯甲酰胺、鄰氯苯甲酰胺、間溴取代苯甲酰胺) 均是按照文獻(xiàn)[10]由相應(yīng)的芐醇在氨水作用下反應(yīng)得到的。相應(yīng)芐基醇是通過商業(yè)購買得到，沒有經(jīng)過更多純化直接使用的。各種無機(jī)鹽也是通過商業(yè)購買得到的。其他試劑均為分析純(國藥試劑)

儀器：85-1型磁力攪拌器；SHZ-D (Ⅲ)型循環(huán)水式多用真空泵；DHG-9003型電熱恒溫鼓風(fēng)干燥箱；RE-52A型旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀；XRC-1顯微熔點(diǎn)測定儀，熔點(diǎn)未校正；GC-MS: Trace GC Ultra 氣質(zhì)聯(lián)用儀；NMR: Bruker AVANCE 600MHz，CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo)；IR：Bruker Tensor 27，溴化鉀壓片法，檢測范圍為4000～400 cm-1。

1.2 實(shí)驗(yàn)操作步驟

Cu(acac)2催化取代苯甲酰胺與鹵代芳烴偶聯(lián)反應(yīng)操作步驟是：將10 mol% 的Cu(acac)213.1 mg加入Schlenk管，然后依次加入0.6 mmol苯甲酰胺 (1a)，1.2mol的KM2CO3，無水無氧處理，然后加入0.5 mmol鹵代芳烴 (2a)，10 mol% 的 配體1, 2-環(huán)己二胺13μL，2 mL甲苯，回流，間隔性的通過TLC檢測，停止反應(yīng)。加入適量乙酸乙酯，通過柱層析進(jìn)行純化 (EA:PE=1:4)，得到目標(biāo)產(chǎn)物為：

2 反應(yīng)結(jié)果與討論

2.1 反應(yīng)條件的優(yōu)化與篩選

進(jìn)行催化體系的探索，主要是不同的銅鹽催化體系和堿體系進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，反應(yīng)結(jié)果見表1。

通過以上實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在無水無氧條件下，催化劑Cu(acac)2的量為10 mol%，將0.6 mmol苯甲酰胺 (1a)，0.5 mmol碘苯 (2a)，配體10 mol% 1, 2-環(huán)己二胺，1.2mol的K2CO3投入反應(yīng)，產(chǎn)率能達(dá)到99%(表2, Entries 6)，反應(yīng)為14 h；得到：

確定以Cu(acac)2作為催化劑， K2CO3作為堿，1, 2-環(huán)己二胺作為配體的催化體系。然后對催化劑，堿，配體的用量，溶劑進(jìn)行探索，反應(yīng)結(jié)果見表2。

表1 催化體系探索

表2 催化條件篩選優(yōu)化

這個(gè)催化體系之所以不用KOH做堿，是因?yàn)楫?dāng)我們用KOH作為堿拓展底物的時(shí)候，產(chǎn)物拓展不開來，產(chǎn)物反應(yīng)都很差，產(chǎn)率很低，所以我們選擇K2CO3作為此反應(yīng)體系的堿。

以上實(shí)驗(yàn)是對于催化條件篩選優(yōu)化，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在無水無氧條件下，將10mol%的催化劑Cu(acac)2，苯甲酰和碘苯的比例為1.2/1，兩倍量的K2CO3，10mol%的配體1, 2-環(huán)己二胺投入反應(yīng)，甲苯做溶劑，在回流溫度下得到產(chǎn)物的產(chǎn)率高達(dá)99%。

通過以上實(shí)驗(yàn)，確定了反應(yīng)的最佳條件為：無水無氧條件下，催化劑Cu(acac)2量為10 mol%，苯甲酰胺 (1a)/碘苯 (2a) = 1.2/1，兩倍量的K2CO3，10 mol% 的配體1, 2-環(huán)己二胺，2 mL甲苯回流。

2.2 反應(yīng)底物的拓展

(1)苯甲酰胺與各種取代碘苯反應(yīng)。苯甲酰胺分別與鄰、間、對位甲基取代碘苯反應(yīng)，產(chǎn)率都高達(dá)99%，苯甲酰胺與間位對位甲氧基碘苯反應(yīng)，產(chǎn)率也都高達(dá)99%，這是因?yàn)榻o電子基團(tuán)增加了碘苯的活性，促進(jìn)了反應(yīng)的進(jìn)行。含有吸電子基團(tuán)的碘苯反應(yīng)效果也很好，如對硝基碘苯，產(chǎn)率都能達(dá)到90%；(2)溴苯與苯甲酰胺的反應(yīng)，以及對甲基取代溴苯與苯甲酰胺的反應(yīng)，產(chǎn)率分別為70%、80%；(3)各種不同取代的苯甲酰胺與碘苯的反應(yīng)，2, 4, 6-三甲基苯甲酰胺與碘苯的反應(yīng)，產(chǎn)率才20%，可能是空間位阻太大，反應(yīng)產(chǎn)率不高。對甲基苯甲酰胺和對甲氧基苯甲酰胺分別與碘苯反應(yīng)，產(chǎn)率很高都達(dá)到99% ，但是鄰位取代苯甲酰胺，如鄰氯苯甲酰胺與碘苯反應(yīng)，產(chǎn)率也可以達(dá)到60%，間溴取代苯甲酰胺與碘苯反應(yīng)則可以達(dá)到99% 。

3 結(jié)論

Cu(acac)2作為催化劑的酰胺與鹵代烴的偶聯(lián)反應(yīng)，為偶聯(lián)反應(yīng)增添了新的方法。這個(gè)方法具有下列優(yōu)點(diǎn)：

(1)使用Cu(acac)2作為催化劑，K2CO3弱堿鹽作為堿性體系，使得整個(gè)催化體系很溫和；

(2)催化劑的催化活性非常高，只需要10 mol% 的催化量就能達(dá)到很好的催化效果；

(3)對于各種底物來說，產(chǎn)物的收率都非常高，催化劑的選擇性也很高，沒有其他副產(chǎn)物。

參考文獻(xiàn)：

[1] Baranano D, Mann G, Hartwig J F. Nickel and palladium-catalyzed cross-coupling that form carbon-heteroatom and carbon-element bonds[J].Current Organic Chemistry, 1997,1(3):287-305.

[2] Tykwinski R R. Evolution in the Palladium-Catalyzed Cross-Coupling of sp- and sp2-Hybridized Carbon Atoms[J].Angew, Chem. Int. Ed. 2003, 42:1566-1568.

[3] Bringmann G, Gunther C, Ochse M,et al. In Progress in the Chemistry of Organic Ntural Products [M].New York: Spring, 2001:1,82,293.

[4] Yin J, Buchwald S L.Pd-Catalyzed Intermolecular Amidation of Aryl Halides: The Discovery that Xantphos Can Be Trans-Chelating in a Palladium Complex[J].J. Am. Chem.Soc.2002, 124:6043-6048.

[5] Hartwig J F, Kawatsura M, Hauck S I. Room-Temperature Palladium-Catalyzed Amination of Aryl Bromides and Chlorides and Extended Scope of Aromatic C-N Bond Formation with aCommercial Ligand[J].J.Org.Chem.1999, 64(15):5575-5580.

[6] Browning R G, Badarinarayana V, Mahmud H,et al. Palladium-catalyzed aryl-amidation. Synthesis of non-racemic N-aryl lactams[J].Tetrahedron, 2004, 60(2):359-365.

[7] F Ullmann, Ber Dtsch. On a new formation of diphenylamine derivatives.[machine translation].Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft[J].Chem. Ges.1903,36:2382-2384.

[8] Lange J H M , Hofmeyer L J F, Hout F A S, et al. Microwave-enhanced Goldberg reaction:a novel route to N-arylpiperazinones and N-arylpiperazinediones[J].Tetrahedron Lett.2002,43(6):1101-1104.

[9] Huang X, Anderson K W, Zim D, et al.Expanding Pd-Catalyzed C N Bond-Forming Processes: The First Amidation of Aryl Sulfonates, Aqueous Amination,and Complementarity with Cu-Catalyzed Reactions[J] .J. Am. Chem. Soc. 2003, 125(22):6653-6655.

[10] Ohmura R, Takahata M, Togo H. Metal-free one-pot oxidative conversion of benzylic alcohols and benzylic halides into aromatic amides with molecular iodine in aq ammonia, and hydrogen peroxide[J].Tetrahedron Lett.,2010, 51(33):4378-4381.