郭慶志 吳梅娜 安彤同 趙軍 段建春 王志杰 王書航 王潔

肺癌是我國發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤,2012年中國腫瘤登記年報顯示:肺癌發(fā)病率及死亡率分別為53.57/10萬和45.57/10萬[1],且發(fā)病隱秘,不易早期診斷,確診時50%為晚期,骨是非小細(xì)胞肺癌(nonsmall cell lung cancer, NSCLC)主要的血循轉(zhuǎn)移部位之一.骨轉(zhuǎn)移后的骨相關(guān)事件(skeletal related events, SRE)嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量和生存期[2,3].骨轉(zhuǎn)移早期診斷對于預(yù)防和治療SRE具有重要的意義.骨發(fā)射單光子計算機(jī)斷層掃描(emission computed tomography, ECT)是最常用的篩查骨轉(zhuǎn)移的方法,但是其假陽性率較高.X線特異性高、操作簡單、能基本顯示骨質(zhì)密度變化且費用低廉,可對其他影像檢查發(fā)現(xiàn)的骨質(zhì)異常進(jìn)行進(jìn)一步確認(rèn),但其敏感性低.計算機(jī)斷層掃描(computed tomography, CT)可以顯示骨骼的細(xì)微結(jié)構(gòu),為ECT陽性患者的確診性檢查,以明確是否有骨破壞、并了解破壞程度.磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)診斷骨轉(zhuǎn)移的敏感性和特異性均高,顯示骨髓和軟組織解剖清晰,診斷脊柱神經(jīng)壓迫癥狀時有優(yōu)勢.本研究回顧性分析了我科連續(xù)收治的600例NSCLC患者,總結(jié)肺癌骨轉(zhuǎn)移的規(guī)律及診斷治療經(jīng)驗.

1 材料及方法

1.1 研究對象 以北京大學(xué)臨床腫瘤學(xué)院胸部腫瘤內(nèi)科2006年1月-2011年12月連續(xù)收治的600例NSCLC患者為研究對象.入選標(biāo)準(zhǔn):①病理或細(xì)胞學(xué)檢查確診為NSCLC;②腫瘤-淋巴結(jié)-轉(zhuǎn)移(tumor-node-metastasis,TNM)分期為IV期;③美國東部腫瘤協(xié)作組(Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG)≤2;④完成全面分期檢查(胸部CT、ECT、腹部B超、腦核磁或CT等).排除標(biāo)準(zhǔn):①雙重癌或多重癌;②ECOG≥3;③無病理診斷;④未完成分期檢查.患者的一般特征見表1.

1.2 方法 600例患者均在治療前行ECT,對顯示濃聚部位進(jìn)行CT/MRI/X線檢查,部分患者行局部組織穿刺活檢獲得病理診斷.骨轉(zhuǎn)移的確診標(biāo)準(zhǔn)為[4]:①臨床或病理診斷肺癌,骨病變活檢符合肺癌轉(zhuǎn)移;②肺癌病理診斷明確,具有典型的骨轉(zhuǎn)移影像學(xué)表現(xiàn).排除標(biāo)準(zhǔn):CT或MRI未見骨質(zhì)破壞且隨訪6個月仍未見骨質(zhì)破壞.確診骨轉(zhuǎn)移的患者定期行實驗室監(jiān)測血鈣等,監(jiān)測SRE的發(fā)生時間(包括高鈣血癥、嚴(yán)重骨痛需要放療、壓迫脊髓、病理性骨折等),予雙磷酸鹽治療(帕米磷酸二鈉或唑來磷酸),同時對癥止痛治療.全身治療以含鉑雙藥化療為主.療效評價以實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors,RECIST)為準(zhǔn),生存期以治療首日至死亡日期為準(zhǔn),以月計.

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 數(shù)據(jù)采用SPSS 16.0統(tǒng)計軟件包進(jìn)行處理,定性數(shù)據(jù)以百分比表示,計數(shù)資料采用χ2檢驗,Kaplan-Merier法繪制生存曲線,Log-rank法進(jìn)行差異分析,P<0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義.

2 結(jié)果

2.1 ECT與CT/MRI/X線結(jié)果的比較

2.1.1 ECT的敏感性與特異性 600例患者中有442例ECT陽性,確診骨轉(zhuǎn)移322例,其中315例為ECT陽性同時CT/MRI/X線發(fā)現(xiàn)明確骨質(zhì)破壞而確診,7例ECT陰性患者因CT/MRI/X線發(fā)現(xiàn)骨質(zhì)破壞而確診,127例ECT陽性患者隨訪6個月仍未發(fā)現(xiàn)骨質(zhì)破壞及轉(zhuǎn)移癥狀而除外骨轉(zhuǎn)移.ECT敏感性為97.83%,特異性為54.32%,準(zhǔn)確性為77.66%,漏診率為22.33%,假陽性率為28.73%,假陰性率為 4.43%.見表2.

2.1.2 ECT濃聚灶數(shù)目與與影像學(xué)診斷關(guān)系 ECT顯示1個-2個濃聚灶和3個以上病例數(shù)分別是63例和252例,通過影像學(xué)證實率分別是50.79%(32/63)和80.56%(203/252)(χ2=23.562, P<0.001),兩組有統(tǒng)計學(xué)差異.見表3.

2.2 NSCLC骨轉(zhuǎn)移的臨床特點 2例骨轉(zhuǎn)移患者中癥狀的有無,是否多臟器轉(zhuǎn)移的例數(shù)統(tǒng)計學(xué)無明顯差異.骨轉(zhuǎn)移部位(承重骨轉(zhuǎn)移、扁骨轉(zhuǎn)移),骨轉(zhuǎn)移的類型(溶骨性骨轉(zhuǎn)移、成骨性骨轉(zhuǎn)移、混合型轉(zhuǎn)移)例數(shù)上有統(tǒng)計學(xué)差異.脊柱為NSCLC骨轉(zhuǎn)移最常見的部位,其次為骨盆、股骨、肋骨、胸骨.見表4.

2.3 SRE的發(fā)生率 208例患者出現(xiàn)了SRE,嚴(yán)重骨痛而放療(188例,90.38%)為最常見的SRE,高鈣血癥發(fā)生率最低(4例,1.92%).見表5.(骨痛需要放療的SRE定義:①非承重骨的骨轉(zhuǎn)移,伴骨痛(VAS≥4分),經(jīng)中度止痛藥無效而接受放療屬于SRE;②承重骨骨轉(zhuǎn)移,伴疼痛(VAS≥4分),接受放療屬于SRE.

2.4 骨轉(zhuǎn)移的治療情況 骨轉(zhuǎn)移的治療是在全身治療的基礎(chǔ)上輔以雙磷酸鹽、局部放療、對癥止痛治療及針對病理性骨折和脊髓壓迫的姑息手術(shù)治療.詳見表6.

2.5 生存情況

2.5.1 生存情況 322例患者中,6例失訪,失訪率為1.86%,至末次隨訪日176例患者死亡,140例生存.發(fā)生骨轉(zhuǎn)移后的1年生存率為40.99%, 中位生存期為12.90個月.骨轉(zhuǎn)移后無或SRE者的1年生存率分別44.75% vs 36.17%,中位生存期為14.74個月 vs 12.25個月(χ2=5.268,P=0.022), 二者有統(tǒng)計學(xué)差異.見圖1.

表 1 600例NSCLC患者臨床特點Tab 1 Clinical characteristic of 600 patients with NSCLC

表 2 ECT的敏感性及特異性Tab 2 Sensitivity and specificity of ECT

表 3 ECT陽性濃聚灶數(shù)與不同診斷方法對骨轉(zhuǎn)移確診的比較Tab 3 The relationship of positive sites of ECT and bone metastases diagnosis with different methods

2.5.2 單因素分析結(jié)果 病理類型、骨轉(zhuǎn)移數(shù)量、是否合并其它部位轉(zhuǎn)移、是否出現(xiàn)SRE、雙磷酸鹽治療、局部姑息放射治療、無癥狀骨轉(zhuǎn)移、承重骨有無轉(zhuǎn)移與預(yù)后相關(guān).

2.5.3 Cox多因素回歸分析 患者病理診斷非腺癌(RR=1.123, P=0.018),骨轉(zhuǎn)移病灶數(shù)少于3個(RR=1.366, P=0.046),單純骨轉(zhuǎn)移(RR=1.497,P=0.008)為有益于生存期的預(yù)后因素(P<0.05).見表7.

表 4 NSCLC骨轉(zhuǎn)移的特點Tab 4 The characteristic of bone metastases in NSCLC

表 5 NSCLC骨轉(zhuǎn)移SRE發(fā)生情況表Tab 5 SRE in NSCLC with bone metastases

3 討論

骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生率與原發(fā)癌的病理類型有關(guān).本組觀察到骨轉(zhuǎn)移患者中病理類型是腺癌的最多,為52.17%(168/322),其次是鱗癌32.30%(104/322).肺癌易發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的原因是:肺循環(huán)的血流豐富,脫落的腫瘤細(xì)胞易隨血流進(jìn)入肺循環(huán)和體循環(huán)到達(dá)全身骨骼系統(tǒng);椎體、骨盆及肋骨等富含具有造血功能的紅色骨髓,血流豐富,且毛細(xì)血管豐富,癌細(xì)胞易于定植而發(fā)生轉(zhuǎn)移.肺腺癌多發(fā)生于肺邊緣的杯狀細(xì)胞或黏液細(xì)胞,向管外生長,易發(fā)生早期轉(zhuǎn)移及侵犯血管淋巴管,繼而發(fā)生全身轉(zhuǎn)移;同時肺腺癌易出現(xiàn)局部侵犯累及肋骨及胸椎,是本組患者腺癌發(fā)生骨轉(zhuǎn)移多的主要原因[3].根據(jù)骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率高低排序,骨轉(zhuǎn)移好發(fā)部位如下:脊柱、骨盆、股骨、肋骨、胸骨,與文獻(xiàn)[4-7]報道相似.

《肺癌骨轉(zhuǎn)移診療專家共識(2014版)》[4]將ECT作為初篩手段.因其為非特異性的骨骼顯像方法,靈敏度高,但特異性低,尤其是孤立性病灶,需排除骨代謝疾病及陳舊性骨病.本組ECT示1個-2個濃聚灶者和大于或等于3個濃聚灶者,經(jīng)CT/MRI證實率分別為:50.79%(32/63)和80.56%(203/252).經(jīng)Pearson卡方檢驗,兩組有統(tǒng)計學(xué)差異(χ2=23.562, P<0.001).通過本組數(shù)據(jù)分析顯示ECT敏感性為97.82%,特異性為54.32%,準(zhǔn)確性為77.66%,漏診率為22.33%,假陽性率為28.73%,假陰性率為4.43%.與高等[8]報道的結(jié)果一致.提示在ECT顯示大于或等于3個以上濃聚灶者確診骨轉(zhuǎn)移的幾率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于ECT顯示2個以下濃聚灶的患者.因此對于ECT顯示為1個-2個病灶者,進(jìn)一步行CT/

MRI等檢查,并結(jié)合臨床做出骨轉(zhuǎn)移診斷尤為重要,以減少假陽性.本組7例ECT陰性患者,因有臨床癥狀而行影像學(xué)檢查證實骨轉(zhuǎn)移,提示ECT作為骨轉(zhuǎn)移的初篩手段,雖有較高的靈敏性,但亦有假陰性可能.此時骨轉(zhuǎn)移病灶可能為溶骨性破壞,故不能通過反映骨鹽代謝程度的ECT檢測得到陽性診斷.因此臨床上對具有固定疼痛部位的患者,盡管ECT陰性,亦應(yīng)考慮對相應(yīng)部位進(jìn)行CT/MRI/X線,甚至PET-CT檢查,以減少ECT的假陰性發(fā)生率.

表 6 NSCLC骨轉(zhuǎn)移的治療Tab 6 Therapy of bone metastases in NSCLC

表 7 Cox回歸變量表Tab 7 Cox proportional hazards regression model multivariable analysis

圖 1 SRE與生存期的關(guān)系Fig 1 Relationship of SRE and survival time

NSCLC骨轉(zhuǎn)移患者發(fā)生SRE將極大的降低生活質(zhì)量,縮短生存期.Tsuya等[7]報道:SRE明顯縮短肺癌骨轉(zhuǎn)移患者生存時間.本回顧性研究顯示無SRE的患者生存期長于發(fā)生SRE者[1年生存率分別為44.75%(non-SRE)vs 36.17%(SRE);中位生存期分別為14.74個月vs 12.25個月(P=0.022)],雙磷酸鹽治療可以改善生活質(zhì)量,減少SRE發(fā)生,延長生存期[6,9].Cox回歸分析顯示:病理組織學(xué)非腺癌、骨轉(zhuǎn)移病灶數(shù)少于3個、單純骨轉(zhuǎn)移是NSCLC骨轉(zhuǎn)移的獨立預(yù)后因素.無SRE發(fā)生者,Exp(B)=1.502,P=0.112.因統(tǒng)計設(shè)計中P<0.05為入選標(biāo)準(zhǔn),因此未成為獨立預(yù)后因素.已呈現(xiàn)成為獨立預(yù)后因素的趨勢,尚需增加病例資料,進(jìn)一步證實.

近年來,通過對骨標(biāo)志物的研究發(fā)現(xiàn),多種實體瘤骨轉(zhuǎn)移治療前骨標(biāo)志物的升高,與SRE發(fā)生率升高,生存期降低有關(guān),可以作為預(yù)測療效的標(biāo)志之一;根據(jù)骨標(biāo)志物的水平進(jìn)行個體化治療的臨床實驗正在進(jìn)行中.這些骨標(biāo)志物包括:尿NTX、血清BALP、LDH和OPN(Osteopontin)等[10,11].NTX升高與SRE發(fā)生的風(fēng)險呈正相關(guān),NTX升高者骨轉(zhuǎn)移進(jìn)展和死亡風(fēng)險是正常者的2倍,而且使用唑來磷酸可以降低35%的危險度[9].81%的NTX升高的乳腺癌患者,使用唑來磷酸后降為正常;血清LDH的升高亦是乳腺癌骨轉(zhuǎn)移進(jìn)展和生存的重要預(yù)后指標(biāo),基線血清ALP小于正常值高限及經(jīng)唑來磷酸治療后ALP降至正常值高限以下者預(yù)后較好[12,13].大部分骨轉(zhuǎn)移患者化療及雙磷酸鹽治療前后,LDH和ALP發(fā)生改變,提示此兩項標(biāo)志物可能反映骨轉(zhuǎn)移治療療效,值得進(jìn)一步探討.本組患者未行相關(guān)檢測.雙磷酸鹽治療可以有效抑制破骨細(xì)胞活性,控制溶骨性骨破壞從而達(dá)到止痛,減少SRE的發(fā)生的作用[14-16].

綜上所述,本研究通過大樣本回顧性分析顯示肺腺癌骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率高,常見轉(zhuǎn)移部位為脊柱、骨盆.ECT異常濃聚灶數(shù)目與轉(zhuǎn)移確診有關(guān),出現(xiàn)SRE的患者生存期短于未發(fā)生SRE者.Cox回歸分析顯示:病理組織學(xué)非腺癌、骨轉(zhuǎn)移病灶數(shù)少于3個、單純骨轉(zhuǎn)移是NSCLC骨轉(zhuǎn)移的獨立預(yù)后因素.