郭小皖 王穎 李東 張翀 曹陽 蘇大同 于鐵鏈

在世界范圍內(nèi)，肺癌目前所導(dǎo)致的癌癥死亡在所有腫瘤中居于首位[1]。早期發(fā)現(xiàn)、治療可以明顯提高肺癌的5年生存率[2]。隨著計(jì)算機(jī)斷層掃描技術(shù)提高及其高分辨率的優(yōu)勢，大量的肺小結(jié)節(jié)在檢查中被發(fā)現(xiàn)[3]。惡性結(jié)節(jié)常表現(xiàn)為持續(xù)快速增長的特征[4]，對肺內(nèi)定性困難的結(jié)節(jié)進(jìn)行隨訪確定其生長性是目前臨床常采用的策略。因此，精確測量結(jié)節(jié)體積對于肺癌的早診早治至關(guān)重要。

目前，計(jì)算機(jī)體積測量軟件已經(jīng)逐步應(yīng)用于肺癌篩查及臨床實(shí)踐中[5-8]，相對于傳統(tǒng)二維體積測量而言,具有更好的可重復(fù)性?，F(xiàn)有的眾多研究多針對肺結(jié)節(jié)計(jì)算機(jī)三維體積測量技術(shù)的準(zhǔn)確性及可重復(fù)性[9-16]，但很少直接對肺結(jié)節(jié)的二維及三維測量進(jìn)行直接比較。因此，本研究目的是回顧性分析肺結(jié)節(jié)患者胸部CT平掃影像資料，比較肺結(jié)節(jié)三維體積測量與傳統(tǒng)二維測量方法間觀察者內(nèi)的重復(fù)性，評估結(jié)節(jié)形態(tài)及位置對三維體積測量的影響。

1 材料和方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2011年1月-2012年12月在天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院放射科行64排螺旋CT檢查發(fā)現(xiàn)肺結(jié)節(jié)并在我院進(jìn)行隨訪的患者。入選條件：肺內(nèi)無鈣化結(jié)節(jié)，結(jié)節(jié)大小在3 mm-30 mm之間。共有79例符合條件的患者（男性50例，女性29例），年齡范圍32歲-83歲，平均年齡61±10.7歲，符合條件的結(jié)節(jié)共86個，結(jié)節(jié)平均直徑7.3 mm±3.3 mm，直徑范圍3 mm-23 mm。結(jié)節(jié)的特性包括其形態(tài)及位置，形態(tài)分為四種：邊緣光滑、分葉、毛刺及不規(guī)則，位置分為3種：結(jié)節(jié)完全在肺實(shí)質(zhì)內(nèi)、與血管相貼、胸膜相貼（表1）。

1.2 CT圖像采集 所有的檢查均在64排螺旋CT機(jī)（GE Light Speed）進(jìn)行，掃描范圍自胸廓入口至肺底部，患者一次吸氣后屏氣完成全肺掃描，螺旋掃描方式，120 kV、300 mA，螺距1.375:1，機(jī)架旋轉(zhuǎn)一周時間0.4秒，顯示野（field of view, FOV）360 mm，圖像矩陣512×512，掃面層厚為5 mm，默認(rèn)重建算法為標(biāo)準(zhǔn)算法，然后重建1.25 mm層厚軸位圖像。

1.3 結(jié)節(jié)體積定量 二維及三維測量均在GE AW4.6工作站進(jìn)行，由一位放射科醫(yī)生間隔一周行2次測量。二維體積測量的方法：在1.25 mm層厚標(biāo)準(zhǔn)算法的橫斷面圖像上選取結(jié)節(jié)最大層面，應(yīng)用電子卡尺測量其最大徑（X），相應(yīng)垂直徑（Y），并根據(jù)結(jié)節(jié)層厚的數(shù)目乘以1.25確定結(jié)節(jié)的頭尾徑（Z）。我們采用兩種體積計(jì)算模型計(jì)算[14,15]，一種為球體模型，體積計(jì)算公式為V=1/6*π*X3，另一種為橢球體模型，體積計(jì)算公式為V=1/6*π*X *Y*Z。三維體積測量應(yīng)用ALA（advanced lung analysis）軟件進(jìn)行。具體操作步驟：選擇要進(jìn)行容積定量的一組數(shù)據(jù)，進(jìn)入容積分析界面后，在打開的橫斷面圖像上由觀察者用鼠標(biāo)單擊要分析的結(jié)節(jié)，軟件自動實(shí)現(xiàn)對結(jié)節(jié)的分割并顯示出結(jié)節(jié)的三維及軸位的分割圖像并顯示容積。操作者可在軸位圖像觀察軟件的分割情況，對分割不滿意的結(jié)節(jié)可以通過調(diào)整鼠標(biāo)的選取點(diǎn)、設(shè)定結(jié)節(jié)周圍提取范圍（3 mm-30 mm）、根據(jù)結(jié)節(jié)形態(tài)及位置不同選擇應(yīng)用相應(yīng)算法對結(jié)節(jié)的分割進(jìn)行調(diào)整以達(dá)到最佳效果，如果經(jīng)調(diào)整后結(jié)節(jié)分割的區(qū)域剛好完整的包繞肺結(jié)節(jié)，則結(jié)果為分割滿意，否則確定為分割不滿意（圖1）。

圖1 女性，55歲，查體發(fā)現(xiàn)左上葉結(jié)節(jié)（白色箭頭），第一次容積測量結(jié)果顯示結(jié)節(jié)容積為475 mm3，三維方向最大徑線分別為（X、Y、Z）10.3 mm、7.3 mm、11.25 mm；第二次容積測量結(jié)果結(jié)節(jié)容積為467 mm3，三維方向最大徑線分別為（X、Y、Z）10.0 mm、7.8 mm、11.25 mm。Fig 1 Female, 55 years old , a nodule (white arrow) was incidentally detected in left upper lobe during a routine physical examination. The software-generated volume of the nodule was 475 mm3, and the largest diameter in X, Y, Z is 10.3 mm, 7.3 mm and 11.25 mm at first time； The software-generated volume of the nodule was 465 mm3, and the largest diameter in X, Y, Z is 10 mm, 7.8 mm and 11.25 mm at second time.

1.4 統(tǒng)計(jì)分析 以結(jié)節(jié)三維軟件分割效果作為應(yīng)變量，結(jié)節(jié)形態(tài)及位置作為自變量，應(yīng)用Logistic回歸分析評估結(jié)節(jié)的形態(tài)及位置對肺結(jié)節(jié)三維體積分割結(jié)果的影響。應(yīng)用方差分析評估三種體積測量方法之間的差異。應(yīng)用Spearman相關(guān)分析確定三維體積測量和二維體積測量兩種模式之間的相關(guān)性。計(jì)算二次重復(fù)測量的相對差值（relative difference，RD = V1/V2-1，V1為首次測量肺結(jié)節(jié)體積值，V2為間隔一周測量肺結(jié)節(jié)體積值），應(yīng)用Bland-Altman法計(jì)算RD的95%一致性區(qū)間確定測量重復(fù)性。 所有統(tǒng)計(jì)分析都在統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS 17.0中完成，P＜0.05定義為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 86例結(jié)節(jié)兩次三維軟件體積測量結(jié)果 81.4%（140/172）結(jié)節(jié)軟件分割效果滿意，18.6%（32/172）分割效果不滿意。Logistic回歸分析提示結(jié)節(jié)邊緣不規(guī)則及與胸膜或血管相連軟件分割不滿意的比率明顯增高，OR（odds ratios）分別為1.4、1.1、1.6，而結(jié)節(jié)其它特性對結(jié)節(jié)分割不具有明顯影響（表1）。

2.2 三維及二維體積測量的差異及相關(guān)性 二維球體模型體積測量、橢球體模型體積測量及三維體積測量方法結(jié)節(jié)體積間具有明顯差異（F=6.5, P=0.012），同一方法兩次重復(fù)測量結(jié)節(jié)體積間無明顯差異（F=1.813,P=0.182）。三維測量體積與橢球體模型體積相關(guān)系數(shù)為0.974（P＜0.001），與球體模型體積相關(guān)系數(shù)為0.892（P＜0.001）（圖2）。

2.3 三維及二維體積測量的重復(fù)性 通過觀察Bland-Altman散點(diǎn)圖及三種體積估算方法二次測量RD的95%一致性區(qū)間發(fā)現(xiàn)，3D測量法的可重復(fù)性最好，其次為2D橢球體模型測量方法，2D球體模型測量法最差。分割滿意結(jié)節(jié)3D體積測量RD均值-1.2%，95%一致性區(qū)間為-14%-11.6%，而2D橢球體模型體積RD均值為1.1%， 95%一致性區(qū)間為-37.7%-39.9%，2D球體模型體積RD均值為1.5%，95%一致性區(qū)間為-39.8%-42.8%（圖3）。

表1 86例肺結(jié)節(jié)形態(tài)、位置分布及其對軟件體積分割效果的影響：Logistic回歸分析Tab 1 The effect of morphology and location on software segmentation in 86 pulmonary nodules: the result of Logistic regression analysis

圖2 三維軟件測量體積與二維球體模型、橢球體模型體積相關(guān)分析Fig 2 The correlation between 3D software-oriented volume and 2D volume calculated by spherical and elliptical model

3 討論

肺結(jié)節(jié)體積測量的準(zhǔn)確性及可重復(fù)性對判斷結(jié)節(jié)的良惡性有著決定性的作用，本研究通過回顧性分析的方法，比較同一觀察者三種體積估算方法可重復(fù)性高低。選擇最佳的體積估算方法，提高肺結(jié)節(jié)體積測量的可重復(fù)性，對肺結(jié)節(jié)的隨訪觀察有著重要的臨床意義。

體積測量一致性區(qū)間在結(jié)節(jié)的隨訪過程中對確定結(jié)節(jié)是否生長及生長率具有重要意義，我們研究發(fā)現(xiàn)，與二維容積測量相比三維體積測量方法具有很高的可重復(fù)性，其一致性區(qū)間幾乎是二維體積測量方法的二分之一。一致性區(qū)間的上限在臨床中可設(shè)定為結(jié)節(jié)是否生長的界限，假設(shè)應(yīng)用三維體積測量方法，結(jié)節(jié)體積變化率為15%，超過95%一致性區(qū)間的上限，這時我們可以認(rèn)為結(jié)節(jié)較前增長，而應(yīng)用二維體積測量方法，15%仍位于可信區(qū)間之內(nèi)，無法確定是由于測量的誤差引起還是結(jié)節(jié)真正的生長引起。其次，容積倍增時間常用來量化肺結(jié)節(jié)在一定時間內(nèi)的生長率，目前已經(jīng)應(yīng)用于肺癌篩查試驗(yàn)中，容積倍增時間小于400天已作為肺結(jié)節(jié)陽性生長的標(biāo)準(zhǔn)[16]?？紤]到二維測量重復(fù)性較差，其在容積倍增時間的計(jì)算過程中受限：假設(shè)結(jié)節(jié)在3個月內(nèi)二維測量方法觀測到30%的體積增長，則容積倍增時間為237天，完全符合快速生長結(jié)節(jié)的定義，但根據(jù)我們的研究，此30%的增長完全可由于觀察者內(nèi)的差異引起。因此，三維體積測量是未來結(jié)節(jié)生長率量化的重要工具。

圖3 Bland-Altman分布圖：兩次體積測量之間的分布圖：實(shí)線代表均值，虛線代表95%一致性區(qū)間的上限及下限。Fig 3 The Bland-Altman plots of two repeated measurement with three methods. Bland-Altman: The dash line represents the mean Relative difference (RD), the dot line represents the upper and lower value of 95% limits of agreement.

三維容積軟件目前尚不完美，我們研究發(fā)現(xiàn)18%的肺結(jié)節(jié)利用軟件分割并不令人滿意，因此探尋潛在的負(fù)面影響因素并尋找解決方法就顯得尤為重要。結(jié)節(jié)形態(tài)不規(guī)則及結(jié)節(jié)鄰近支氣管血管束時，結(jié)節(jié)分割較為困難，通過手動調(diào)節(jié)感興趣區(qū)大小和（或）結(jié)節(jié)形狀算法后仍有部分結(jié)節(jié)得不到滿意分割。相反對于橢球體模型體積測量方法，結(jié)節(jié)的三條徑線都是在觀察者目測認(rèn)為最佳的位置獲得，通過橢球體體積計(jì)算公式得到的體積均可視為滿意結(jié)節(jié)，但橢球體模型測量方法仍具有局限性，首先是目測徑線的選取存在一定的隨機(jī)性，其次結(jié)節(jié)本身形狀與標(biāo)準(zhǔn)橢球體勢必存在差異，這樣就增加了結(jié)節(jié)測量結(jié)果的變異。相對于二維球體模型，橢球體模型體積測量方法需度量三個維度的徑線，尤其對不規(guī)則結(jié)節(jié)來說，其更能反映結(jié)節(jié)的真實(shí)體積。

我們的結(jié)果和目前的研究結(jié)果相近。Wormanns等[12]利用計(jì)算機(jī)自動體積分割技術(shù)對肺內(nèi)轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)的體積進(jìn)行定量時發(fā)現(xiàn)，短期內(nèi)對肺結(jié)節(jié)進(jìn)行體積定量，體積的變化為±20%，體積定量觀察者內(nèi)變異性是-3.9%-5.7%，變異性均較小。這與我們的研究結(jié)果一致，但未進(jìn)一步分析肺結(jié)節(jié)位置的影響，值得一提的是他們研究的肺結(jié)節(jié)多為轉(zhuǎn)移性結(jié)節(jié)，多為邊緣光滑的實(shí)性結(jié)節(jié)。Iwano等[17]通過對60個確診為周圍型肺癌的結(jié)節(jié)進(jìn)行肺結(jié)節(jié)計(jì)算機(jī)體積分割定量的重復(fù)性及潛在影響因素的研究中發(fā)現(xiàn)，結(jié)節(jié)體積、密度、邊緣有無毛刺、是否鄰近支氣管血管束或鄰胸膜之間的變異系數(shù)相差不大，但結(jié)節(jié)邊緣模糊不清與結(jié)節(jié)邊界清晰肺結(jié)節(jié)間的變異系數(shù)相差甚遠(yuǎn)（P＜0.01）。在最近的研究報(bào)道中，Kim等[18]在比較兩種計(jì)算機(jī)分割軟件對磨玻璃密度結(jié)節(jié)分割的可重復(fù)性及潛在危險因素中，發(fā)現(xiàn)肺結(jié)節(jié)鄰近支氣管血管束這一位置特點(diǎn)是分割軟件均有的負(fù)面影響因素，Wang等[19]曾利用半自動體積分割技術(shù)分析肺結(jié)節(jié)形態(tài)特點(diǎn)變化對體積測量的影響，發(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié)形態(tài)不規(guī)則及結(jié)節(jié)鄰近支氣管血管束對體積變化影響最大，他們的OR值分別為15.7、3.5，與我們分析得到的結(jié)果近 似。

我們的研究也存在局限性，需要進(jìn)一步克服。首先我們分析的是結(jié)節(jié)體積測量觀察者內(nèi)的變異性，而不同掃描方式之間測量的差異對容積也會有影響，例如患者每次的呼吸狀態(tài)及位置、掃描位置不同所致部分容積效應(yīng)等等，但由于對患者進(jìn)行短期重復(fù)掃描具有放射損害，不符合倫理，利用肺體模結(jié)節(jié)的掃描將會幫助評估掃描之間的體積差異。其次，本研究結(jié)節(jié)樣本量較小，還需進(jìn)一步擴(kuò)大以便得出最接近真實(shí)的結(jié)果。

總之，計(jì)算機(jī)三維體積估算方法在肺結(jié)節(jié)體積的測量中具有較高的可重復(fù)性，可以常規(guī)應(yīng)用于肺結(jié)節(jié)生長性的評估，但體積分割的變異受結(jié)節(jié)位置，形態(tài)的影響，當(dāng)三維體積分割無法得到滿意的結(jié)果時可以通過二維測量結(jié)節(jié)三維徑線，然后通過估計(jì)結(jié)節(jié)的形狀，選擇最接近的體積估算模型代替。