王 芳

超聲引導(dǎo)下孕囊內(nèi)注射甲氨蝶呤治療輸卵管妊娠臨床觀察

ClinicalObservationonTreatmentofTubalPregnancybyInjectionofMechotrexateinUltrasound-inducedGestationalSacs

王 芳

目的探討超聲引導(dǎo)下輸卵管孕囊內(nèi)注射甲氨蝶呤治療未破裂輸卵管妊娠的療效及可行性。方法選擇我院確診的未破裂輸卵管妊娠100 例，根據(jù)甲氨蝶呤不同給藥途徑隨機分為2 組：觀察組在超聲引導(dǎo)下經(jīng)后穹窿穿刺輸卵管孕囊內(nèi)單次注射甲氨蝶呤50 mg/m2，對照組單次甲氨蝶呤肌肉注射50 mg/m2。第2 天兩組患者均給予米非司酮片50 mg，1次/12 h，連續(xù)口服3 d。觀察患者臨床癥狀及生命體征，監(jiān)測治療前后血β-人絨毛膜促性腺激素(β-HCG)、血清孕酮和輸卵管孕囊大小變化。結(jié)果治療后14 d，觀察組患者的血孕酮、血β-HCG水平顯著低于對照組(均P<0.01)，輸卵管孕囊直徑顯著小于對照組(P<0.01)，治愈率顯著高于對照組(P<0.01)；不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于對照組(P<0.01)。結(jié)論陰道超聲引導(dǎo)下輸卵管孕囊內(nèi)注射甲氨蝶呤治療輸卵管妊娠療效優(yōu)于肌肉注射甲氨蝶呤，起效迅速，治愈率高，不良反應(yīng)少。

甲氨蝶呤；米非司酮；輸卵管妊娠；B超；后穹窿穿刺術(shù)

異位妊娠是婦產(chǎn)科常見的急腹癥之一,隨著快速、敏感的血清β-人絨毛膜促性腺激素(β-human chorionic gonadotrophin,β-HCG)和高分辨陰道超聲的廣泛應(yīng)用，大部分未破裂異位妊娠已能在早期作出準確診斷，為早期非手術(shù)治療創(chuàng)造了條件和時機。治療由以往的手術(shù)為主轉(zhuǎn)為藥物、介入、手術(shù)等綜合治療，其中藥物治療以化療藥物甲氨蝶呤應(yīng)用最多[1]，既往多采用甲氨蝶呤肌注全身給藥法，有一定的毒副作用，不良反應(yīng)較大[2]。尋求高效、快速、安全的用藥途徑，并能降低不良反應(yīng)是保守治療成功的關(guān)鍵。近年來本院采用經(jīng)超聲引導(dǎo)下異位妊娠囊內(nèi)注藥治療輸卵管未破裂異位妊娠，比單次肌注給藥療效好，不良反應(yīng)少，現(xiàn)報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象輸卵管妊娠入選標準[3]：①有停經(jīng)史，停經(jīng)后均有不規(guī)則陰道出血或伴有下腹痛； ②婦科檢查于一側(cè)附件區(qū)可觸及包塊或增厚，多伴有觸痛；③尿妊娠試驗陽性，血β-HCG值升高，并且48 h 內(nèi)上升低于50%，100 U/L<血β-HCG值≤3 000 U/L；④陰道超聲顯示：宮腔未見孕囊,輸卵管呈混合性或液性妊娠包塊，包塊最大直徑<5 cm，未發(fā)生破裂或流產(chǎn)，盆腔無積液或盆腔積液深度≤2 cm；⑤無活動性腹腔內(nèi)出血，血壓脈搏平穩(wěn)；⑥無甲氨蝶呤及米非司酮用藥禁忌證；⑦血常規(guī)及肝腎功能均正常；⑥患者要求保留生育功能，自愿要求保守治療，并簽署病情知情同意書。2010年2月～2013 年8 月在本院婦產(chǎn)科病房選擇符合上述入選標準的輸卵管異位妊娠病例100 例，隨機分為觀察組和對照組各50例。兩組患者在年齡、孕次、孕周、停經(jīng)時間等方面比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

與對照組相比，P>0.05。

1.2 治療方法①觀察組：患者取膀胱截石位，在腹部超聲引導(dǎo)下經(jīng)陰道后穹窿穿刺進入輸卵管孕囊內(nèi)，抽出孕囊內(nèi)液體或內(nèi)容物，再將甲氨蝶呤注射液(Ebewe Pharma Ges.m.b.H.Nfg.KG,H20080251) 50 mg/m2單次注入囊內(nèi)；②對照組患者接受甲氨蝶呤按50 mg/m2劑量單次臀部肌肉深部注射。第2 天檢查血尿常規(guī)和肝腎功能無異常后兩組患者均給予米非司酮片(上海新華聯(lián)制藥有限公司，國藥準字H10950202)50 mg，1次/12 h，連續(xù)口服3 d。

1.3 觀察指標①治療后每天嚴密觀察腹痛、陰道出血情況及生命體征(血壓、脈搏)；②于治療前、治療后每3 d 測1次血清β-HCG和血清孕酮。采用電化學(xué)發(fā)光免疫法檢測，2010Elecsys 電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀及配套試劑由Roche 公司提供；③每周復(fù)查陰道B 超,監(jiān)測輸卵管孕囊包塊的變化；④治療后每周檢測1次血常規(guī)及肝、腎功能,觀察有無甲氨蝶呤毒副反應(yīng)及嚴重程度。

1.4 療效判斷標準[4]治療后14 d行療效評價。治愈：①臨床癥狀消失；②B超顯示輸卵管孕囊包塊消失；③血清β-HCG<5 U/L。失?。孩龠_不到上述治愈標準；②治療期間出現(xiàn)腹痛加重，輸卵管孕囊包塊破裂，或腹腔內(nèi)出血增多，或血紅蛋白降低，血壓下降，生命體征不穩(wěn)定，而改行手術(shù)治療；③輸卵管孕囊包塊不縮小或繼續(xù)增大；④血β-HCG持續(xù)不降或反而升高。4項出現(xiàn)其一即為失敗。

2 結(jié)果

2.1 療效指標觀察組患者的血孕酮、血β-HCG水平顯著低于對照組(均P<0.01),觀察組患者的妊娠包塊直徑顯著小于對照組(P<0.01)。見表2。

表2 兩組患者治療前和治療后14 d療效指標的比較

β-HCG：β-人絨毛膜促性腺激素。

2.2 療效評定觀察組50例中治愈47例(94.0%)，對照組50例中治愈36例(72.0%)，觀察組的治愈率顯著高于對照組(χ2=8.5754，P<0.01)。

2.3 不良反應(yīng)觀察組治愈的47例中用藥后出現(xiàn)輕微惡心1例；對照組治愈的36例中用藥后出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)5例(口腔炎、口唇潰瘍2例，惡心、嘔吐2例，腹瀉1例)，皮疹1例，白細胞減少2例，血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)升高9例，共17例。觀察組藥物不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于對照組(χ2=17.344，P<0.01)。

3 討論

甲氨蝶呤是一種葉酸拮抗劑，它通過與細胞內(nèi)二氫葉酸還原酶結(jié)合，阻斷二氫葉酸轉(zhuǎn)化為四氫葉酸，導(dǎo)致嘌呤和嘧啶的合成被抑制，從而干擾DNA、RNA 及蛋白質(zhì)合成和胚胎滋養(yǎng)細胞分裂，使妊娠胚胎停止發(fā)育導(dǎo)致胚胎死亡而吸收[5]。米非司酮是一種受體水平的孕激素拮抗劑，在分子水平與內(nèi)源性孕酮競爭結(jié)合受體，產(chǎn)生較強的抗孕酮作用，使妊娠絨毛組織及蛻膜變性，內(nèi)源性前列腺素釋放促使黃體生成激素下降，黃體溶解萎縮，從而使依賴黃體發(fā)育的胚囊壞死而發(fā)生流產(chǎn)[6]。因此甲氨蝶蛉可以抑制胚胎滋養(yǎng)細胞分裂，米非司酮可以致使黃體萎縮，兩者聯(lián)用能夠更快地加速胚胎的死亡[7]。臨床研究也證實二者聯(lián)用治療輸卵管妊娠具有協(xié)同作用[8]。但甲氨蝶呤屬于化療藥物，既往應(yīng)用甲氨蝶呤多采取靜脈或肌注全身給藥方式，作用范圍廣，妊娠囊內(nèi)的藥物濃度低，不但效果差，而且會產(chǎn)生胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、肝腎功能損傷等毒副作用[9]。如何在取得較好療效的同時最大程度降低甲氨蝶呤的毒副作用，成為婦產(chǎn)科同仁關(guān)注的熱點。1987年Feichtinger首先在超聲引導(dǎo)下局部注射甲氨蝶呤成功治療異位妊娠。此后20 多年，婦科醫(yī)生對此進行了許多探索，逐漸進行了完善和發(fā)展。在超聲引導(dǎo)準確定位下經(jīng)陰道后穹隆穿剌將甲氨蝶呤直接注入未破裂的異位妊娠囊內(nèi)，其優(yōu)點有：①可以在局部形成較高的藥物濃度，同時由于液壓的機械作用，藥液能有效地滲入輸卵管壁和滋養(yǎng)層之間，促進滋養(yǎng)層的剝離、細胞壞死和胚胎死亡，最大限度地發(fā)揮其殺胚作用，提高藥物療效[10]。②使胚胎死亡而不受全身血流的影響，可明顯減少全身毒副作用。③甲氨蝶呤對輸卵管的正常組織無破壞作用，病灶吸收后可保持輸卵管通暢，保留輸卵管的生理結(jié)構(gòu)，滿足了患者保留生育能力的要求[11]。④使患者免受手術(shù)之痛，縮短了患者的住院時間，最大限度節(jié)約醫(yī)療資源。

絨毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotrophin,HCG)是由胎盤絨毛膜的合體滋養(yǎng)層過渡型細胞和合體細胞所分泌的一種糖蛋白激素,其作用是刺激黃體，維持雌激素和黃體酮持續(xù)分泌，以促進子宮蛻膜的形成，使胎盤生長成熟。HCG結(jié)構(gòu)中包括α、β兩個亞基，但α-亞基為垂體前葉激素所共有,而β-亞基為其獨有,具有特異性。β亞基被用來制備特異性抗體測定血中的HCG，專名為β-HCG。血β-HCG 作為反映滋養(yǎng)細胞活性指標，在保守治療過程中，如果血β-HCG 持續(xù)升高則提示異位孕囊有破裂傾向，應(yīng)及時手術(shù)治療。但β-HCG亦存在一定缺陷，如其在診斷早期妊娠敏感，但單次測定意義不大，需動態(tài)觀察等。而研究發(fā)現(xiàn)血清孕酮在妊娠5～10周內(nèi)相對穩(wěn)定，于β-HCG需倍增時間而言，為異位妊娠成功保守治療贏得了時間[12]。異位妊娠血清孕酮值與β-HCG值呈正相關(guān)，β-HCG 可提示滋養(yǎng)細胞的存在，血清孕酮則能提供滋養(yǎng)細胞活力在量方面的信息，二者結(jié)合有助于早期異位妊娠的診斷和監(jiān)測[13]。

本研究結(jié)果顯示經(jīng)超聲引導(dǎo)下異位妊娠囊內(nèi)注藥,治療后14 d血孕酮、血β-HCG水平顯著低于對照組，妊娠包塊直徑顯著小于對照組,治愈率高于對照組，不良反應(yīng)少而輕微。綜上所述，認為超聲引導(dǎo)下妊娠囊內(nèi)注藥具有定位準確、起效迅速、療效可靠、不良反應(yīng)少、費用低等優(yōu)點，并可保留患側(cè)輸卵管，對有生育要求者尤為合適，不失為輸卵管妊娠治療的一個新探索，值得臨床推廣。但局部給藥要求有一定的解剖學(xué)基礎(chǔ)和準確的超聲診療技術(shù)。而且，輸卵管通暢和再孕的遠期效果有待于進一步觀察。

[1]王青慧.中西藥聯(lián)合治療138例異位妊娠[J].重慶醫(yī)學(xué),2011,40(4):371-372.

[2]Guven AG,Guven ES,Dilbaz S,et al.Comparison of single and multiple dose methotrexate therapy for unruptured tubal ectopic pregnancy:a prospective randomized study[J].Acta Obstet Gynecol Scand,2010,89(7): 889-895.

[3]從蓉俊.甲氨蝶呤聯(lián)合米非司酮治療異位妊娠36例臨床體會[J].實用醫(yī)學(xué)雜志,2009,25(9):1355.

[4]藺明華.甲氨蝶呤與米非司酮聯(lián)合中藥保守治療宮外孕臨床分析[J].昆明醫(yī)科大學(xué)學(xué)報,2012,33(8):81-83.

[5]付蘭蘭,黃美玲.米非司酮聯(lián)合甲氨蝶呤防治持續(xù)性宮外孕的臨床觀察[J].中國實用醫(yī)藥,2010,5(34):103.

[6]Wackowski J,English JC 3rd.Atypical methotrexate-induced ultraviolet recal1 phenomenon during the treatment of ectopic pregnancy[J].J Am Acad Dermatol,2010,63(1):e10-11.

[7]鄭培榆,李應(yīng)霞,張琴.甲氨蝶呤聯(lián)合米非司酮治療異位妊娠臨床分析[J].重慶醫(yī)學(xué),2011,40(20):2029-2030.

[8]王曉霜,章建朝.藥物殺胚聯(lián)合腹腔鏡保守手術(shù)治療異位妊娠64例分析[J].重慶醫(yī)學(xué),2011,40(30):3017-3018.

[9]Dilbaz S,Guven ES,Yildirim BA,et al.Is it necessary to operate on al1 women with an acute abdomen following medical treatment of tubal ectopic pregnancy [J].J Obstet Gynaecol,2010,30(5):496-500.

[10]胡春杰,周磊,錢瑜,等.甲氨蝶呤的兩種不同給藥方法對輸卵管妊娠治療效果評價[J].哈爾濱醫(yī)科大學(xué)學(xué)報,2011,45(4):357-359.

[11]段凌云.異位妊娠3種保守治療方法臨床療效比較[J].新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院學(xué)報,2010,27(3):275-277.

[12]鄧亞麗,李曉玲.血清孕酮測定對異位妊娠診斷與監(jiān)測的價值[J].中國實用婦科與產(chǎn)科雜志,2008,17(5):345-347．

[13]邱振華,曾再祥,舒云華.血清孕酮聯(lián)合β-人絨毛膜促性腺激素檢測在異位妊娠早期診斷及保守治療中的價值[J].國際檢驗醫(yī)學(xué)雜志,2010,31(7):660-661.

2013-12-12

中牟縣中醫(yī)院婦產(chǎn)科，河南中牟 451450

王芳(1973-)，女，河南中牟人，主治醫(yī)師，從事婦產(chǎn)科臨床工作。

R714.2

B

1672-688X(2014)01-0032-03