賴文普 鄭潤輝 覃鵬飛 王春燕 黃振倩 劉丹 汪雅涯 李海明 彭思達 譚獲 羅曉丹

PTCL 是一組起源于成熟T/NK 細胞的血液腫瘤,具有高度異質(zhì)性。根據(jù)2016 年WHO 造血與淋巴組織腫瘤分型,PTCL 可分為至少26 種病理亞型［1］。目前除間變性淋巴瘤激酶(ALK)陽性間變性大細胞淋巴瘤(ALCL)外,余PTCL 病理亞型暫無明確的一線治療方案,臨床上多以CHOP/CHOP 樣化療方案作為初治方案,但預后及療效較差,5 年總生存率僅為25%～35%［2］。組蛋白去乙?；敢种苿?histone deacetylase inhibitor,HDACi)可通過表觀遺傳調(diào)控等機制作用,抑制組蛋白去乙?；傅幕钚?調(diào)控基因的表達及調(diào)節(jié)組蛋白去乙?；?發(fā)揮抗腫瘤作用［3,4］。西達本胺是我國自主研發(fā)的新型口服選擇性HDACi,本研究對比西達本胺與常規(guī)化療治療初發(fā)PTCL 患者的療效及不良反應(yīng)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 根據(jù)2016 年WHO 造血與淋巴組織腫瘤診斷及分類標準［1］,選取2014～2019 年在廣州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院血液科經(jīng)病理形態(tài)學和免疫組織化學確診的PTCL 患者31 例,排除年齡<15 歲、診斷為ALK+ALCL 及資料不全的患者。病理亞型：PTCL-非特指型10 例,結(jié)外NK/T 細胞淋巴瘤12 例,血管免疫母性T 細胞淋巴瘤6 例,成人T 細胞淋巴瘤3 例。將患者根據(jù)初始治療方案不同分為實驗組(16 組)和參照組(15 例)。

1.2 方法 參照組患者采用常規(guī)化療治療,化療方案以CHOP/CHOP 樣方案為主。

實驗組患者采用西達本胺聯(lián)合化療治療,西達本胺用法：第1～12 天,10 mg/d 口服,21 d 為1 個周期；西達本胺維持治療用法：第1～12 天,10 mg/d 口服,28 d 為1 個周期［5］。隨訪截止日期2020 年5 月31 日。

1.3 觀察指標及判定標準 對比兩組臨床療效、生存期及不良反應(yīng)發(fā)生情況。每2 個療程根據(jù)國際淋巴瘤療效判定標準［6］進行療效評價,包括完全緩解、部分緩解、疾病穩(wěn)定及疾病進展,總有效率=完全緩解率+部分緩解率?？偵嫫跒榧膊〈_診日期至死亡或隨訪截止日期,無進展生存期為疾病確診日期至疾病進展或復發(fā)。不良反應(yīng)包括血液學及非血液學指標,血液學不良反應(yīng)：Ⅲ/Ⅳ級骨髓抑制(中性粒細胞減少：中性粒細胞絕對值<1.0×109/L；貧血：血紅蛋白<80 g/L；血小板減少：血小板<50×109/L)；非血液學不良反應(yīng)：肺部感染、心臟毒性、乏力、嘔吐。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS22.0 統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析。計量資料以均數(shù)±標準差() 表示,采用t 檢驗；計數(shù)資料以率(%)表示,采用χ2檢驗。P<0.05 表示差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較 實驗組完全緩解率62.5%高于參照組的20.0%,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；兩組總有效率比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較 ［n(%)］

2.2 兩組患者生存情況比較 實驗組中位無進展生存期、總生存期分別為8.8、28.5 個月,參照組中位無進展生存期、總生存期分別為4.7、6.3 個月；實驗組中位無進展生存期、總生存期均長于參照組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。實驗組1 年無進展生存率、1 年總生存率分別為50.0%(8/16)、68.8%(11/16),參照組1 年無進展生存率、1 年總生存率分別為13.3%(2/15)、26.7%(4/15)；實驗組無進展生存率、1 年總生存率均高于參照組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見圖1。

圖1 兩組患者無進展生存情況(A)和總生存情況(B)比較

2.3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 實驗組中性粒細胞減少、貧血、血小板減少、乏力、嘔吐及心臟毒性發(fā)生率與參照組比較,差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較［n(%)］

3 討論

西達本胺通過對腫瘤細胞的表觀遺傳調(diào)控,誘導腫瘤細胞分化、凋亡及逆轉(zhuǎn)腫瘤細胞的上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化等作用于腫瘤細胞,此外西達本胺可能具有抑制腫瘤細胞轉(zhuǎn)移、復發(fā),恢復耐藥腫瘤細胞對藥物的敏感性等作用［7］。在國內(nèi)關(guān)鍵的西達本胺臨床Ⅱ期試驗結(jié)果顯示,79 例復發(fā)/難治性PTCL 患者接受西達本胺治療的總有效率為28%,CR/未確定的完全緩解(CRu)率14%,中位無進展生存期和總生存期分別為2.1 個月和21.4 個月［8］。此外,國內(nèi)多中心383 例復發(fā)/難治性PTCL 患者應(yīng)用西達本胺療效的研究結(jié)果顯示,西達本胺聯(lián)合化療組與單用實驗組對比,有更高的總有效率及無病進展期,且安全性良好［9］。一系列的研究結(jié)果均顯示西達本胺能有效延長復發(fā)/難治性PTCL 患者的生存期。因此,在2015 年西達本胺在國家食品藥品監(jiān)督管理總局被批準用于復發(fā)/難治性PTCL 患者的治療。

西達本胺聯(lián)合化療應(yīng)用于PTCL 患者的一線治療仍在探索中［10-12］。國外HDACi 作為PTCL 一線治療的臨床研究顯示,羅米地辛聯(lián)合CHOP 方案作為初發(fā)PTCL 患者的一線治療方案結(jié)果顯示,患者總有效率為68%,完全緩解率為51%,但是出現(xiàn)明顯的血液學不良反應(yīng),化療后89%患者出現(xiàn)嚴重的中性粒細胞減少及78%患者出現(xiàn)嚴重的血小板減少［13］。在本次研究中,西達本胺聯(lián)合化療治療初發(fā)的PTCL 患者,結(jié)果顯示,實驗組完全緩解率62.5%高于參照組的20.0%,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；由此提示西達本胺聯(lián)合化療治療初發(fā)PTCL 患者療效較好。在生存期方面,實驗組中位無進展生存期、總生存期均長于參照組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。實驗組無進展生存率、1 年總生存率均高于參照組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。由此說明西達本胺聯(lián)合化療治療初發(fā)的PTCL 明顯延長了患者的生存期,并且部分患者完全緩解后使用西達本胺維持治療達長期緩解,提示西達本胺維持使用可能更好地延長PTCL 患者的無進展生存期。此外,本研究結(jié)果顯示,實驗組中性粒細胞減少、貧血、血小板減少、乏力、嘔吐及心臟毒性發(fā)生率與參照組比較,差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。由此提示西達本胺聯(lián)合化療作為PTCL 患者的一線治療方案安全性較好。

綜上所述,西達本胺聯(lián)合化療治療PTCL 能改善患者的生存情況,且安全性良好,可作為PTCL 的一線治療方案。但是本研究納入病例數(shù)較少,需要進一步多中心、前瞻性隨機對照試驗以驗證。