張偉華 劉水

磷酸鹽尿性間葉性腫瘤(phosphaturic mesenchymal tumor,PMT)是一種罕見的良性間葉性腫瘤,可誘發(fā)骨軟化癥(tumor-induced osteomalacia,TIO),也稱骨軟化癥相關性間葉性腫瘤(os-teomalacia-associated mesenchymal tumor,OMT),可引起副瘤綜合征-腫瘤源性骨軟化癥(oncogenic or oncogenous osteomalacia,OO)。OO 在臨床上表現為骨痛、骨折、磷酸鹽自尿中丟失、低磷酸鹽血癥和血清骨化三醇水平降低,口服補活性維生素D3效果不佳。

1 臨床資料

1.1 病例資料

1.1.1 病例1 患者女性,38 歲(2014 年)。該患者2009 年11 月于北京協(xié)和醫(yī)院診斷為腫瘤相關性低血磷性骨軟化癥,右小腿磷酸鹽尿性間葉性腫瘤,行右小腿截肢術；2014 年發(fā)現右下肢上段皮下、中段肌間隙內及右小腿近膝關節(jié)發(fā)現腫物。實驗室多次檢查血磷 0.32～0.43 mmol/L,高尿磷。每次術后血磷均恢復至正常水平；復發(fā)后均血磷降低,尿磷升高。巨檢：不整形灰白色碎組織,切面質地中等,組織全部取材。鏡檢：可見幼稚的腫瘤細胞彌漫分布,部分細胞呈梭形,局部見多核巨細胞及多量骨樣組織,無明顯核分裂。免疫組化：CK(-)Vimentin(+)CD68(散在+)S100(灶狀+)CD34(血管+)Ki67(50%+)beta-Catenin(-)Bcl-2(+)P53(+)P63(+)(見圖1～4)。病理診斷：結合病史,符合惡性磷酸鹽尿性間葉性腫瘤。

圖1 瘤細胞呈梭形,腫瘤間質見片狀鈣化灶

1.1.2 病例2 患者男性,46 歲(2015 年)。該患者1987 年于北京協(xié)和醫(yī)院診斷為”低磷性抗維生素D骨軟化癥,肋骨病理性骨折”；2015 年2 月于中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院行左膝關節(jié)CT 提示左側股骨遠端軟組織腫塊,病灶穿刺結果為磷酸鹽尿性間葉性腫瘤,4 月于北京協(xié)和醫(yī)院行左股骨遠端腫瘤切除,病理結果為磷酸鹽尿性間葉性腫瘤。實驗室多次檢查血磷0.47～0.77 mmol/L,高尿磷。巨檢：穿刺組織2 條,1 cm長,全取。鏡檢：細胞呈梭形、短梭形,其間散布毛細血管,內含少量含鐵血黃素顆粒。免疫組化：CK(-)Vimentin(+)CD68(弱+)S100(-)CD34(血管+)Ki67(<1%+)Bcl-2(+)P63(-)CD99(-)SMA(-)。病理診斷：血管外皮細胞瘤樣病變,結合臨床表現符合磷酸鹽尿性間葉性腫瘤(又稱軟骨病相關性間葉性腫瘤)。

1.1.3 病例3 患者男性,47 歲(2017 年)。該患者2017 年12 月于北京協(xié)和醫(yī)院生長抑素受體顯像檢查發(fā)現左大腿股骨遠端內后側一腫物,并診斷為成人腫瘤相關低磷性骨軟化癥(TTO)；于當月在中國醫(yī)科大學附屬一院手術切除腫物,術后回報磷酸鹽尿性間葉性腫瘤。實驗室檢查血磷0.41 mmol/L。巨檢：灰白色碎組織,切面質地中等,全部取材。術中考慮為彌漫型巨細胞腫瘤。鏡檢：多核巨細胞彌漫分布,間有呈梭形的瘤細胞,血管分支呈鹿角狀。免疫組化：CK(-)Vimentin(+)CD68(+)S100(-)CD34(血管+)Ki67(30%+)Bcl-2(+)P63(-)CD99(-)。病理診斷：巨細胞性腫瘤,結合臨床表現符合磷酸鹽尿性間葉性腫瘤(又稱軟骨病相關性間葉性腫瘤)。

1.1.4 病例4 患者女性,52 歲(2018 年)。該患者2018 年3 月來中國醫(yī)科大學附屬一院會診,初診醫(yī)院為盛京醫(yī)院,病史不詳,提供部位為左恥骨,會診結果磷酸鹽尿性間葉性腫瘤。巨檢：左恥骨腫物切除,會診病例無大體描述。鏡檢：瘤細胞呈梭形彌漫分布,其間夾雜多核巨細胞及分支血管。免疫組化：CK(-)Vimentin(+)CD10(灶狀+)SATB2(+)P53(-)S-100(-)CD68(+)CD34(+)Ki67(5%+)。病理診斷：(左恥骨)形態(tài)符合磷酸鹽尿性間葉性腫瘤。

圖2 部分瘤細胞呈星芒狀

圖3 瘤組織中的多核巨細胞CD68(+)

圖4 瘤細胞血管呈鹿角狀、裂隙狀

1.2 方法 標本經4%甲醛溶液固定,常規(guī)脫水,石蠟包埋,切片4 μm 厚,常規(guī)HE 染色,光鏡下進行形態(tài)學觀察。免疫組化采用SP 法,DAB 顯色。所選用抗體包括CK、Vimentin、CD68、S100、CD34、Ki67、P53、P63、CD99、SMA、CD10、SATB2、beta-Catenin、Bcl-2 均購自北京中杉金橋生物技術有限公司。

2 討論

磷酸鹽尿性間葉性腫瘤是一種少見的、由于磷酸鹽丟失而導致的副腫瘤綜合征,它是軟骨病的病因。Weidner 和Santa［1］于1987 年報道了17 例,認為以往所報道的引起副瘤綜合征-腫瘤源性骨軟化癥的多種腫瘤均屬于同一個病理學類型,提出了磷酸鹽尿性間葉性腫瘤-混合結締組織亞型(mixed connective tis-sue variant,PMT-MCT)這一更為合適的診斷名稱。PMTMCT 屬罕見病種,在AFIP 超過15 萬的間葉性腫瘤病例中,也僅有9 例,世界上報道不足250 例,國內的報道也十分有限［2,3］。

發(fā)病機制：磷酸鹽尿性間葉性腫瘤中的瘤細胞過度表達纖維母細胞生長因子-23(fibro-blast growth factor-23,FGF-23),FGF-23 具有磷酸鹽尿活性,抑制腎小管對磷酸鹽的吸收和25-羥基維生素D3向骨化三醇的轉化［4］,導致大量磷酸鹽自尿中丟失,引起低磷酸鹽血癥和骨軟化癥。

臨床表現：主要表現為骨軟化癥、磷酸鹽尿以及發(fā)生于軟組織和骨的腫瘤。骨軟化癥包括全身不明確的骨折、骨痛和肌無力導致的步態(tài)障礙等。影像學檢查可顯示骨質疏松,部分患者可發(fā)生骨折,臨床上可誤認為是缺鈣引起,但生化檢查常顯示為低磷血癥和尿鱗升高。

大體形態(tài)：軟組織PTM 1.7～14 cm,骨PTM 2～4 cm。

組織形態(tài)：腫瘤的形態(tài)呈多樣性,易被誤診為其他各種類型的間葉性腫瘤。①腫瘤由梭形、卵圓形至星狀細胞組成,細胞核較小,核仁不明顯,核分裂象多<1 個/10 HPF,細胞密度低；②瘤細胞產生煙熏樣基質,鈣化后呈不尋常的絮凝狀、絨毛狀或骯臟樣,可類似原始軟骨樣或骨樣組織；③這些絮凝狀的鈣化激發(fā)破骨樣多核巨細胞反應,可伴有含鐵血黃素沉著；④有大量鈣化性基質的腫瘤內,可有類似纖維組織細胞樣反應,即可見席紋狀或成束狀排列的梭形瘤細胞以及編織骨形成；⑤腫瘤內常見微囊變,形成篩孔樣或網狀結構；⑥腫瘤內含有豐富的血管,可為毛細血管、鹿角狀血管或厚壁血管(可有玻璃樣變),部分區(qū)域可類似血管外皮瘤/孤立性纖維性腫瘤；⑦腫瘤內可含有脂肪組織。少數病例內瘤細胞密度高,細胞異型性明顯(高核級),核分裂象易見(>5 個/10 HPF),臨床上呈侵襲性,也稱惡性磷酸鹽尿性間葉性腫瘤。免疫組化：瘤細胞表達FGF-23 和FGFR1,不表達CD34、S-100、desmin 和CK。

超微結構：電鏡下見梭形細胞內含數量不等的細顆粒狀電子致密物,其中部分為結晶樣高電子致密物顆粒。

細胞遺傳學：RT-PCR 顯示FGF23 擴增［5］。新近報道顯示,約42%的病例可檢測出FNI-FGFRI 融合基因,少數病例(6%)顯示FNI-FGFI 融合基因［6］。

鑒別診斷：磷酸鹽尿性間葉性腫瘤病理形態(tài)復雜多變,不具有特征性形態(tài),因此易與其他腫瘤混淆,需與某些軟組織腫瘤進行鑒別診斷。①其他腫瘤引起的骨軟化癥：如轉移性癌、骨肉瘤和骨血管瘤,組織學上完全不同于PMT-MCT。②腱鞘巨細胞瘤：手足小關節(jié)好發(fā),肘部、髖部等大關節(jié)少見,腫物與周圍界限清楚,伴纖維性包膜,不破壞鄰近骨組織,不具有侵襲性；鏡下見滑膜樣圓形單核細胞及多少不等的破骨樣多核巨細胞。磷酸鹽尿性間葉性腫瘤則無包膜,界限不清,常常浸潤破壞周圍組織,偶見破骨樣多核巨細胞但是缺乏滑膜樣圓形單核細胞。③孤立性纖維瘤/血管外皮瘤和鼻竇型血管外皮瘤：腫瘤內無基質,前者的瘤細胞表達CD34,或者的瘤細胞表達SMA。④軟組織和骨巨細胞瘤：主要由單核細胞和破骨樣多核巨細胞組成,可見化生性骨,但無基質。⑤炎性肌纖維母細胞瘤：伴多量漿細胞、淋巴細胞、嗜酸性粒細胞浸潤,ALK 陽性,CD56、NSE 陰性。磷酸鹽尿性間葉性腫瘤則少見炎細胞,且伴有特征性“鹿角樣”分支血管、骨樣組織。⑥間葉性軟骨肉瘤：由原始、幼稚的小圓形細胞和分化相對成熟的軟骨小島混合組成,瘤細胞表達CD99［7］。

治療與預后：磷酸鹽尿性間葉性腫瘤的治療中口服補鱗及大劑量維生素D3長期維持治療療效均不佳。目前認為該病只要確診并完整切除腫瘤,患者病情即可獲得明顯改善。但是,由于該腫瘤局部侵襲性的生長方式與周圍界限不清,且存在衛(wèi)星結節(jié)的可能,因此,對外科手術能否完整切除腫瘤提出了挑戰(zhàn)。少數惡性病例可發(fā)生復發(fā)和轉移,并可導致患者死亡［8-10］。