楊 晉，秦厚兵

(1. 揚州大學醫(yī)學院附屬淮安市婦幼保健院 兒內科，江蘇 淮安，223002;2. 南京市兒童醫(yī)院，江蘇 南京，210008)

手足口病(HFMD)是由腸道病毒引起的急性傳染病，多發(fā)生于學齡前兒童，尤以3歲以下兒童發(fā)病率較高[1]，臨床表現(xiàn)以發(fā)熱、口腔炎及手足等處皮疹為特征，可伴有咳嗽、流涕、食欲缺乏等癥狀，部分病例僅表現(xiàn)為皮疹或皰疹性咽峽炎，少數患兒可引起腦炎、心肌炎、肺水腫等致命并發(fā)癥[2]。近年來該病發(fā)病率有上升的趨勢，本院采用熱毒寧注射液治療該病患兒36例，療效滿意，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院兒內科2012年3月—2013年9月收治的72例手足口病患兒，其中男40例，女32例，年齡為5個月～6歲，平均年齡為(2.79±0.73)歲。所有患兒入院當天均經血生化常規(guī)及血常規(guī)檢查，再聯(lián)合其臨床癥狀體征確診為普通型手足口病，診斷參照衛(wèi)生部印發(fā)的《手足口病診療指南(2010年版)》診斷標準。納入標準：患兒其他先天性心臟??；肝功能及腎功能；無自身免疫系統(tǒng)疾??；無重癥病例；無熱毒寧及利巴韋林藥物禁忌證；發(fā)熱及皮疹癥狀出現(xiàn)時間≤48 h；患兒監(jiān)護人無精神異常者；家屬對本研究知悉并簽署同意書。利用隨機數字表法分為研究組和對照組，每組36例。2組在性別、年齡、病程、就診時肛溫、臨床癥狀方面差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 2組患兒一般資料比較

1.2 方法

2組患兒均行常規(guī)降溫處理及抗細菌治療。① 降溫方案：若患兒體溫≤38.5 ℃，則實施物理降溫法；若患兒體溫>38.5℃則給予布洛芬混懸液降溫，服藥劑量控制在5～10 mg/kg，并根據患兒具體體溫變化重復給藥，24 h內用藥不允許超過4次; ② 抗菌治療：根據患兒的藥敏試驗結果給予相應的抗生素抗感染治療，分別給予阿莫西林或孢曲松鈉或克林霉素，用藥劑量均參照藥物說明書進行，5 d為1個療程。

研究組患兒給予熱毒寧注射液(由江蘇康緣藥業(yè)股份有限公司生產)治療，具體用藥方案為: 0.5 mL/(kg·d)(最大量不超過20 mL)，加入5%葡萄糖溶液中靜滴，1次/d，療程5 d。對照組患兒給予利巴韋林注射液質量，具體用藥方案為: 5～10 mg/(kg·d)，加入5%葡萄糖溶液中靜滴，1次/d，療程5 d。

1.3 觀察項目

① 記錄2組患兒體溫恢復正常時間(小兒給藥后，肛溫降低至≤37.5℃所需時間，且該溫度需維持24 h及以上所需時間)及皮疹消退時間(小兒無新發(fā)皮疹出現(xiàn)，且舊皮疹已結痂或脫落所需時間); ② 2組患兒于治療前及治療后第5天末均清晨抽取空腹靜脈血5 mL，加入抗凝血，分成2份。其中一份采取全自動分析儀檢測其白細胞(WBC)及空腹血糖(Glu)值；另一份則采用離心機處理，速率控制為2 000 r/min，待離心結束后2 min，取上層血清，在-20 ℃冰箱中保存，利用ELISA法檢測TNF-α、IL-18及IL-10值。

2 結 果

2.1 2組患兒臨床癥狀及體征改善消退時間比較

研究組體溫恢復正常時間、皮疹消退時間、口腔潰瘍消失時間及神經系統(tǒng)受累恢復時間均短于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

2.2 2組患兒治療前后實驗室各項指標比較

2組治療前WBC、Glu、TNF-α、IL-18及IL-10值差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05); 治療后，研究組TNF-α及IL-18值低于對照組(P<0.05)，IL-10值高于對照組(P<0.05)。見表3。

表2 2組患兒臨床癥狀、體征消退時間比較 d

表3 2組患兒治療前后實驗室各項指標比較

2.3 2組患兒不良反應發(fā)生情況比較

對照組未出現(xiàn)不良反應，研究組有1例患兒出現(xiàn)輕度腹瀉，經對癥治療后好轉，沒有觀察到其他明顯不良反應。

3 討 論

手足口病是由腸道病毒引起的傳染性疾病，多見于3歲以下的嬰幼兒，主要通過消化道、呼吸道和密切接觸等途徑傳播[3]。手足口病的病原體最多見的是柯薩奇病毒A16(CoxA16)型和EV71型，而柯薩奇病毒A5，A10、B5、ECHO病毒也可引起小兒手足口病[4]。病毒不僅可通過血液進入體內，也可經淋巴和神經途徑進入人體內[5]。中國流行病學調查顯示，手足口病在不同時期往往呈現(xiàn)不同的流行特點，年齡小于3歲的EV71陽性手足口病患兒已成為重癥病例的危險因子[6]。近年來許多報道EV71型感染者危重并發(fā)癥比例特別高，主要包括腦炎、腦脊髓炎、無菌性腦膜炎、肺水腫或肺出血和循環(huán)衰竭[7]，多在病程1～3 d發(fā)生，死亡病例多是<3歲兒童，死亡原因主要為神經源性肺水腫、腦干腦炎、腦疝及循環(huán)衰竭[8]。因此，針對這類患兒的臨床診治已成為國內外相關專家所關注的重點研究領域，探索一種安全、科學、有效的治療方案具有重大的臨床價值。目前，在臨床上針對該病的治療方案主要實施對癥支持治療，尚無特效抗病毒藥物[9]。鑒于此，有學者開始嘗試祖國醫(yī)學的治療理念，并將其應用于手足口病的臨床治療，即從中醫(yī)學角度來看，手足口病歸于“溫病”范疇[10]，該證治法包括清熱解毒，化濕透邪，建議的中藥處方有金銀花、青嵩、藿香、生甘草、桅子、生石膏、生大黃等，而中成藥熱毒寧恰由上述藥材提煉制成，具有辛涼解表，清熱除濕之功效[11]。

本研究結果顯示，研究組退熱起效時間、體溫恢復正常時間、皮疹消退時間、口腔潰瘍消失時間及神經系統(tǒng)受累恢復時間均短于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，這表明熱毒寧相較于利巴韋林更有利于促進患兒臨床癥狀及體征的改善。與熱毒寧相比，利巴韋林是一種廣譜抗病毒藥物，它進入被病毒感染的細胞后可迅速磷酸化，在細胞內被腺苷激酶磷酸化后形成的利巴韋林單磷酸，能有效干擾肌苷磷酸脫氨酶活性，影響鳥苷酸合成，從而阻止病毒DNA復制[12]，此外，利巴韋林三磷酸亦可抑制病毒DNA聚合酶活性，能起到抗病毒作用[13]。但該藥對病毒腺苷激酶依賴性太高，且極易產生耐藥性，這會進一步加大臨床治療難度，不利于患兒遠期預后[14]。除此之外，從藥物使用安全性方面而言，若長期使用大劑量利巴韋林會引起白細胞減少、貧血、血清轉氨酶和膽紅素升高[15]，這對于處于生長發(fā)育階段的小兒影響極大，這又使利巴韋林在臨床上的應用受到一定限制。而熱毒寧注射液由青蒿、金銀花、梔子組成，具有清熱、疏風、解毒的功效。方中青蒿具有抗瘧、抗寄生蟲、免疫調節(jié)等作用；金銀花主要含綠原酸、黃酮及揮發(fā)油，有廣譜抗菌、抗病毒、抗炎作用；金銀花對流感病毒、皰疹病毒有效，具有細胞外抑制柯薩奇病毒、?？刹《镜淖饔?，對革蘭陰性菌內毒素也有很強的拮抗作用[16]。正是基于熱毒寧的藥理機制，能幫助小兒在短時間內達到抗病毒與退熱鎮(zhèn)靜的效果，進而減輕生理痛苦，且能降低潛在風險事件的發(fā)生率。

從2組患兒治療前后實驗室觀察指標變化來看，2組在治療前的WBC和Glu值均高于正常值，而在治療后，上述2項指標都有所下降且均恢復正常值，這提示WBC和Glu值與患兒病情成正相關。另外，研究組治療后的TNF-α及IL-18值低于對照組(P<0.05)，IL-10值高于對照組(P<0.05)，這表明熱毒寧能有效降低患兒機體的炎癥反應，提高其免疫應答能力。其中TNF-α在細胞因子調控網絡中起著重要作用，據文獻[17]指出，TNF-α具有明顯的神經毒副作用。本研究中，2組患兒治療前的TNF-α值高于正常水平，而經治療后，其TNF-α值均有所下降，表明TNF-α參與了患兒手足口病的發(fā)病過程。另外，研究組TNF-α值低于對照組，進一步說明熱毒寧能抑制TNF-α合成，并能提高人體免疫功能。IL-18是由巨噬細胞分泌而來的重要因子，它能誘導T細胞和NK細胞激活產生IFN-γ，后者可起到抑制病毒復制及參與病毒清除機制[18]。IL-10是近年來發(fā)現(xiàn)的一類Th2類細胞因子，它具有多重功能的炎癥抑制效果，可與IFN-γ協(xié)同參與機體免疫反應，提高抗病毒效果[19]。

本研究結果顯示，采用熱毒寧注射液對小兒手足口病進行治療，其療效可觀，且未見明顯毒副作用，這可能與熱毒寧注射液具有抗炎、抗病毒、增強免疫療效相關。此結果說明熱毒寧注射液不失為治療小兒手足口病的理想藥物，值得在臨床上推廣使用。

[1] 慕永平，陳曉蓉，張愛軍，等.熱毒寧注射液治療兒童手足口病的隨機對照研究[J].中國中西醫(yī)結合雜志，2011，31(9): 1209.

[2] 岳偉.熱毒寧治療小兒手足口病臨床分析[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結合雜志，2011，20(11): 1365.

[3] 張雙，龐保東，田慶玲，等.熱毒寧聯(lián)合利巴韋林治療手足口病療效觀察[J].中國現(xiàn)代醫(yī)學雜志，2011，21(8): 1017.

[4] 黃雪梅，潘登，李應其，等.熱毒寧注射液治療兒童手足口病臨床療效觀察[J].中國藥，2012，7(7): 895.

[5] 徐書珍，逯廣龍，趙桂娟，等.熱毒寧治療手足口病全身炎癥反應療效觀察[J].臨床兒科雜志，2011，29(12): 1187.

[6] 付洪濤.痰熱清與熱毒寧治療重癥手足口病的療效觀察[J].中國婦幼保健，2013，28(17): 2846.

[7] 文九芳，張先平，王宗喜，等.熱毒寧注射液治療手足口病的Meta分析[J].中國藥師，2012，15(4): 521.

[8] 肖獻洪，林秉滔，艾志文，等.中藥熱毒寧注射液治療手足口病臨床觀察[J].中醫(yī)藥學報，2012，40(3): 166.

[9] 梁向榮.熱毒寧注射液治療小兒手足口病的臨床效果觀察[J].中國婦幼保健，2012，27(10): 1570.

[10] 王詠梅.熱毒寧聯(lián)合利巴韋林治療小兒手足口病療效觀察[J].中國藥物與臨床，2011，11(1): 106.

[11] 董巧麗，柏金秀，孫東明，等.喜炎平注射液和熱毒寧注射液治療手足口病普通病例的療效觀察[J].臨床和實驗醫(yī)學雜志，2012，11(9): 686.

[12] 徐道彥，林愛偉.熱毒寧注射液治療小兒手足口病臨床觀察[J].中成藥，2011，33(12): 2191.

[13] 孫潔，王燕，王金堂，等.熱毒寧注射液治療小兒手足口病療效觀察[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結合雜志，2011，20(20): 2508.

[14] 別慧玲，崔建秀.熱毒寧注射液治療手足口病療效觀察[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結合雜志，2011，20(10): 1211.

[15] 毛麗. 熱毒寧治療手足口病158例臨床分析[J]. 中國基層醫(yī)藥，2011，18(1): 110.

[16] 鄭紹軍. 熱毒寧聯(lián)合維生素C治療手足口病并發(fā)心肌損害臨床觀察[J].中國基層醫(yī)藥，2013，20(9): 1380.

[17] 張金民，陳愛國. 熱毒寧注射液治療小兒手足口病48例[J]. 中醫(yī)藥導報，2013，(6): 104.

[18] 孫長江，毛金龍.熱毒寧注射液輔助治療小兒手足口病32例[J].實用臨床醫(yī)藥雜志，2013，17(7): 104.

[19] 殷佩玲，于瑩.熱毒寧注射液治療75例手足口病的療效觀察[J].中國醫(yī)藥導報，2011，08(36): 183.