李 蓉，馬 濤

(1. 南京醫(yī)科大學(xué)附屬無錫第二醫(yī)院，江蘇 無錫，214002;2. 南京醫(yī)科大學(xué)附屬無錫第二醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，江蘇 無錫，214002)

丙戊酸鈉(VPA)是一線廣譜抗癲癇藥物，可用于各種類型的癲癇，包括失神發(fā)作、肌陣攣發(fā)作、強(qiáng)直陣攣發(fā)作、失張力發(fā)作及混合型發(fā)作、特殊類型癲癇，也用于部分性發(fā)作，尚可用于雙相情感障礙相關(guān)的躁狂發(fā)作[1]。但其在臨床上的治療指數(shù)低、安全范圍窄、體內(nèi)過程和療效存在較大的個體差異，血藥濃度與藥效有著顯著的相關(guān)性[2]。在美國，臨床藥師不僅進(jìn)行血藥濃度測定，而且要對大約70%的血藥濃度進(jìn)行跟蹤和解釋，并給予推薦意見，而國內(nèi)開展丙戊酸鈉血藥濃度監(jiān)測的醫(yī)院較多，但從事血藥濃度監(jiān)測后提供藥學(xué)服務(wù)的較少[3]。本研究對本院458例確診為癲癇并接受丙戊酸鈉治療的患者嚴(yán)密監(jiān)測血藥濃度，建立血藥濃度監(jiān)測患者藥歷，制訂個體化給藥方案，為患者提供有效的藥學(xué)服務(wù)，達(dá)到合理用藥的目。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2009—2013年在本院門診及住院確診為癲癇并接受丙戊酸鈉治療的患者共458例，其中男298例，女160例；年齡17個月～88歲。使用普通片的有155例，使用劑量為0.2～1.2 g/d，分1～3次服用；使用丙戊酸鈉緩釋片(德巴金)的有270例，劑量為0.5～2.5 g/d，分1～3次使用；同時使用德巴金與普通片的有6例，白天使用普通片0.2 g，2次/d，晚上服用德巴金片1粒；使用德巴金口服液的有16例，劑量為0.5～0.7 mL，2次/d; 使用德巴金注射液的有11例，劑量為0.4 g，靜脈滴注，2次/d，均為腦部手術(shù)后患者。單用丙戊酸鈉的患者共有251例，與其他抗癲癇藥物合用的有207例。

1.2 臨床療效的評價標(biāo)準(zhǔn)

療效評定標(biāo)準(zhǔn)參考《癲癇病學(xué)》[4]。根據(jù)治療后癲癇發(fā)作次數(shù)與治療前或調(diào)整劑量前比較評估療效，把癲癇發(fā)作完全消失或發(fā)作頻率減少50%以上的痊愈、顯效及有效患者計為有效組；癲癇發(fā)作頻率減少不足50%的效差、無效或更加頻繁的加重病例計為無顯效組。中毒是指出現(xiàn)嗜睡、輕度的共濟(jì)失調(diào)、惡心、嘔吐、震顫等不良反應(yīng)。丙戊酸鈉有效血藥濃度范圍為40～100 μg/mL[5]。

1.3 研究方法

儀器與材料：熒光偏振免疫分析儀(TDxflx，美國Abbort制藥公司)，離心機(jī)(VDSTEX5，海門其林貝爾儀器制造有限公司)，振蕩器(美國Abbort制藥公司)；丙戊酸鈉標(biāo)準(zhǔn)曲線試劑盒，丙戊酸鈉質(zhì)控試劑盒，丙戊酸鈉分析試驗盒，均購自美國Abbort制藥公司。

血藥濃度測定及藥歷建立：取患者在清晨空腹服用丙戊酸鈉前的靜脈血2 mL，離心后取血清200 μL在TDx全自動血藥濃度監(jiān)測分析儀上用丙戊酸鈉試劑盒依操作規(guī)程進(jìn)行丙戊酸鈉穩(wěn)態(tài)谷濃度測定。每次測定時均用標(biāo)準(zhǔn)含量試劑做質(zhì)控檢查。臨床藥師根據(jù)測定的血藥濃度為患者建立藥歷，開展合理的用藥咨詢或建議。

2 結(jié) 果

共對458例癲癇患者丙戊酸鈉的血藥濃度進(jìn)行監(jiān)測，結(jié)果見表1。在監(jiān)測的458例患者中，其中有128例血藥濃度低于最低有效濃度40 μg/mL (占27.95%)，有效率為41.41%; 301例在有效血藥濃度范圍40～100 μg/mL內(nèi)(占65.72%)，有效率為87.38%; 29例血藥濃度高于最高有效濃度100 μg/mL (占6.33%)，有效率為89.66%。由低到高3個不同血藥濃度范圍的平均丙戊酸鈉血藥濃度分別為(26.47±10.47) μg/mL、(64.30±15.31) μg/mL、(124.57±28.64) μg/mL。根據(jù)療效標(biāo)準(zhǔn)判斷患者各個濃度內(nèi)的治療效果，并對3組濃度進(jìn)行總體卡方檢驗，結(jié)果如表1。此外，在458例患者中，共發(fā)生不良反應(yīng)14例，其中肝功能異常6例，共濟(jì)失調(diào)2例，腹瀉、精神不佳、納差1例，血紅蛋白、白細(xì)胞下降1例，血小板減少1例，嘔吐1例，尿失禁1例，大量脫發(fā)1例。

表1 丙戊酸鈉療效與血藥濃度分布[n(%)]

3 討 論

3.1 根據(jù)血藥濃度的結(jié)果及時調(diào)整服藥劑量及頻次，達(dá)到有效治療的目的

丙戊酸鈉抗癲癇療效與血藥濃度密切相關(guān)，由于其存在明顯的個體差異，即使服用劑量相同，也不一定療效相同。對于所測血藥濃度不在有效范圍內(nèi)的患者，臨床藥師根據(jù)血藥濃度及臨床癥狀，給予調(diào)整劑量或頻次的建議，以達(dá)到個體化給藥的目的。例如患者王X，中年女性，左額腦膿腫術(shù)后癲癇發(fā)作，服用丙戊酸鈉緩釋片(德巴金)治療1月余，自述其間有腹瀉、納差、心情憂郁等癥狀，血藥濃度測定結(jié)果為121.06 μg/mL。臨床藥師判斷患者所述腹瀉、納差、心情憂郁等癥狀為藥物不良反應(yīng)，結(jié)合血藥濃度超過最大有效濃度，建議患者將每日劑量減半?；颊呗爮乃帋熃ㄗh，將劑量減半，1周后再測血藥濃度，結(jié)果為64.25 μg/mL，上述不良反應(yīng)消失?；颊呃頧X，中年男性，因全面強(qiáng)直陣攣發(fā)作服用丙戊酸鈉緩釋片(德巴金)進(jìn)行治療，用法為1次/d，2粒/次，中午服藥，血藥濃度測定結(jié)果為96.95 μg/mL。藥師認(rèn)為該濃度已接近中毒濃度，為避免不良反應(yīng)的發(fā)生，建議患者將服藥方法改為早晚各1次，1粒/次?；颊咭来朔ǚ帲?月后復(fù)測血藥濃度，結(jié)果為74.26 μg/mL，此期間癲癇未有發(fā)作。

3.2 根據(jù)時辰藥理學(xué)的原理調(diào)整服藥時間，有效減少癲癇發(fā)作

體內(nèi)藥物濃度的動態(tài)變化和機(jī)體的反應(yīng)性往往受到機(jī)體節(jié)律性的影響，只有在認(rèn)識晝夜節(jié)律性的前提下設(shè)計給藥方案，才能最大限度地提高療效，并使不良反應(yīng)減少到最小。如患者張X，青年男性，15歲診斷為癲癇(全面強(qiáng)直陣攣發(fā)作)，服用丙戊酸鈉緩釋片(德巴金)進(jìn)行治療，遵醫(yī)囑每8 h服用藥物1次，服藥時間為早6時、下午2時、晚10時。服藥期間，癲癇時有發(fā)作，發(fā)作時間均在下午5點左右。血藥濃度測定結(jié)果為98.57 μg/mL。藥師認(rèn)為雖然患者仍有發(fā)作，但血藥濃度已接近中毒濃度，不宜加量?；颊邎猿置? h服藥1次，但未考慮人體晝夜節(jié)律對藥物代謝的影響。白天處于代謝旺盛的時期，藥物在體內(nèi)代謝的相對較快；相反，晚上則處于相對代謝緩慢時期，體內(nèi)藥物代謝緩慢，有效血藥濃度維持時間較白天長。只需根據(jù)時辰藥理學(xué)原理改變服藥時間，建議將原早晨6：00服藥時間改為7：00，下午2：00改為3：00，晚上服藥時間不變?；颊呗爮乃帋熃ㄗh，至今未有癲癇發(fā)作。將時辰藥代動力學(xué)的原理應(yīng)用于臨床，通過調(diào)整藥物時間而不改變藥量達(dá)到有效治療的目的，是今后需要探討的新方向。

3.3 合理聯(lián)合應(yīng)用其他抗癲癇藥物，增加療效并有效避免不良反應(yīng)

當(dāng)單一用藥無法控制時，應(yīng)考慮聯(lián)合用藥，且應(yīng)在監(jiān)測血藥濃度的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用另一種或幾種抗癲癇藥物，同時要密切注意患者有無出現(xiàn)中毒反應(yīng)，患者血藥濃度有無偏離有效治療濃度范圍[6]。本次458例血藥濃度監(jiān)測中，有207例患者聯(lián)合用藥，其中聯(lián)合應(yīng)用卡馬西平共39例，聯(lián)合應(yīng)用苯妥因鈉31例。卡馬西癥與苯妥因鈉均為肝藥酶誘導(dǎo)劑，可使體內(nèi)代謝酶對丙戊酸鈉的代謝加快。此外，卡馬西平可使丙戊酸鈉肝毒性代謝產(chǎn)物增加，聯(lián)用時要注意檢查肝功能；丙戊酸鈉可與苯妥英鈉競爭性地結(jié)合血漿蛋白，使苯妥因血藥濃度升高，易引起中毒[7-8]。藥師可通過血藥濃度監(jiān)測，使聯(lián)合用藥達(dá)到最大療效，不良反應(yīng)發(fā)生率減至最低。

3.4 提供用藥咨詢，減少患者的顧慮

臨床藥師可從藥理作用、不良反應(yīng)、藥物相互作用等方面給患者或醫(yī)生提供藥學(xué)咨詢服務(wù)，解

除患者的顧慮，提高患者的依從性?；颊邔OX，育齡女性，已婚，服用丙戊酸鈉9年，其間時有發(fā)作，未能停藥?；颊呖紤]懷孕，又擔(dān)心丙戊酸鈉會對胎兒有影響。藥師告之患者，雖然美國FDA將丙戊酸鈉分為D級，但中國目前無丙戊酸鈉致胎兒畸形的報道，但該藥能透過胎盤屏障，動物試驗有致畸報道，人類也有引起神經(jīng)管畸形(如腦脊髓膜膨出，脊柱裂)的報道。已有研究[9]表明對高危孕婦補(bǔ)充葉酸可以降低其子代患神經(jīng)管缺損的概率，也可通過甲胎蛋白的檢測、B超及其他檢查對胎兒進(jìn)行早期篩查?；颊哳檻]消除，表示積極配合治療。患者趙X，為老年女性，服用丙戊酸鈉與卡馬西平20余年，后因血管認(rèn)知功能障礙加服尼莫地平，患者見說明書中記載卡馬西平與尼莫地平有相互作用，則拒服卡馬西平，加大丙戊酸鈉用量，病情未有控制。藥師解釋卡馬西平是肝藥酶誘導(dǎo)劑，可加快尼莫地平的體內(nèi)代謝，并不無毒副作用，建議繼續(xù)使用卡馬西平與丙戊酸鈉聯(lián)合治療。

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