劉旭陽，王興哲，劉 佳，張志華，李 靜，高麗華，賈 寧,張彩蘭，王 垚，趙鵬臺(tái)，鐘成福

(1. 解放軍第252醫(yī)院 內(nèi)分泌科，河北 保定，071000;2. 河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院 血液科，河北 石家莊，050031)

近些年許多研究[1]發(fā)現(xiàn)炎癥因素在產(chǎn)生胰島素抵抗以及糖尿病的發(fā)生發(fā)展中有不可低估的作用。其中IL-6是炎癥反應(yīng)中起核心調(diào)節(jié)作用的因子，血管內(nèi)皮細(xì)胞及平滑肌分泌的IL-6作用于血管壁而引起血管壁損傷，產(chǎn)生大量炎癥因子參與動(dòng)脈粥樣硬化的形成，IL-6的升高反映了內(nèi)皮功能紊亂。有研究[2]顯示IL-6和補(bǔ)體C3與高血壓、血脂紊亂、高血糖、胰島素抵抗等密切相關(guān)，也直接參與糖尿病大血管病變的病理過程。新一代煙酸衍生物阿昔莫司，藥品不良反應(yīng)少，對(duì)糖耐量及尿酸代謝無藥物不良反應(yīng)的影響。目前國內(nèi)外文獻(xiàn)[3-4]對(duì)阿昔莫司治療高脂血癥及糖尿病方面的報(bào)道較多，但對(duì)糖耐量減低人群中糖脂代謝及炎性因子的關(guān)系的研究鮮有報(bào)道。本研究探討阿昔莫司對(duì)高脂血癥合并糖耐量減低患者糖脂代謝指標(biāo)、胰島功能、炎性因子水平的影響，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

所選病例為2013—2014年解放軍第252醫(yī)院內(nèi)分泌科門診及住院的初診高脂血癥合并糖耐量減低人群，篩查標(biāo)準(zhǔn)：按《2007年中國成人血脂異常防治指南》和《2003年中國糖尿病防治指南》，選取符合高脂血癥合并IGT患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：腎病綜合征、甲狀腺功能減退癥;其他疾病有腎衰竭、肝臟疾病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、糖原累積癥、骨髓瘤、脂肪萎縮癥、急性卟啉病、多囊卵巢綜合征等。80例患者中，男42例，女38例，年齡32～65歲，平均(52.4±7.5)歲。

1.2 方法

80例患者采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和治療組。2組患者病程、年齡及其他治療措施無明顯差別。2組原用治療方案不變，均給予飲食運(yùn)動(dòng)控制，治療組給予阿昔莫司，前4周0.25 g口服2次/d，后8周0.25 g口服3次/d，高脂血癥合并糖耐量組暫不加用輔助調(diào)脂藥物。2組療程均為8周。

1.3 觀察指標(biāo)

記錄患者治療前和治療末的體質(zhì)量、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、空腹血糖(FPG)及餐后2 h血糖(2HPG)、HbA1c、空腹胰島素(FINS)、血甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、尿酸、高敏CRP(免疫濁度法)、IL-6、空腹補(bǔ)體C3(酶聯(lián)免疫吸附法)。記錄2組不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié) 果

2.1 治療前后糖脂代謝改變

與對(duì)照組相比，治療組TG、LDL-C、TC、FBG、FINS、BMI、Homa-IR、FFA均明顯降低，HDL-C明顯升高(P<0.05或P<0.01)。見表1。

2.2 治療前后炎癥因子改變

治療后治療組尿酸、hs-CRP、IL-6、空腹補(bǔ)體C3均有明顯改善。見表2。所有病例中僅有1例出現(xiàn)嚴(yán)重皮膚瘙癢，在密切觀察下癥狀消失。治療后谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶和磷酸肌酸激酶無明顯變化。

3 討 論

阿昔莫司(acipimox)，系煙酸衍生物，具有良好降血脂作用，其抑制脂肪分解作用的活性是煙酸的20倍。其作用機(jī)制為[2]: ① 抑制脂肪組織降解，減少游離脂肪酸釋出，減少TG的合成;② 抑制極低密度脂蛋白的合成; ③ 增加肝糖原合成，使血糖含量明顯減少，促使脂肪酸分解并維持血糖于正常水平，從而減少了膽固醇和甘油三酯的合成原料; ④ 激活脂肪組織的脂蛋白脂肪酶，加速LDL-C分解，有利于HDL-C增高; ⑤ 抗氧化作用保護(hù)細(xì)胞膜。研究[3]表明，2型糖尿病是一種慢性低度炎癥性疾病。炎癥因子引起的血管內(nèi)皮炎癥反應(yīng)在糖尿病血管病變的發(fā)生、發(fā)展中起著重要作用。其中CRP增高可致血管內(nèi)皮損傷，促進(jìn)早期動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生，還可促進(jìn)糖基化終末產(chǎn)物修飾血管壁蛋白，引起血管壁增厚和彈性下降[4]。

表1 治療前后2組糖脂代謝各項(xiàng)指標(biāo)比較

表2 治療前后炎癥相關(guān)因子各項(xiàng)指標(biāo)比較

有實(shí)驗(yàn)[5]證實(shí)積極地進(jìn)行他汀類藥物治療后，即使LDL-C水平已達(dá)標(biāo)的患者仍有可能發(fā)生心血管事件，這種他汀類藥物治療后剩余心血管危險(xiǎn)，主要與低HDL-C、高Lpa、高TG及非高密度蛋白膽固醇(Non-HDL-C)有關(guān)[8]。

治療組患者在降脂治療8周后炎癥相關(guān)因子、HbAlc及HOMA-IR、LDL-C、HDL-C水平均有明顯改善，其中各項(xiàng)指標(biāo)隨療程延長(zhǎng)改善更為顯著，提示高脂血癥患者在使用其他降糖藥物的基礎(chǔ)上再加用阿昔莫司，不但能使HbAlc水平進(jìn)一步下降，同時(shí)在血脂、血糖獲益基礎(chǔ)上能減輕胰島素抵抗(IR)，并使糖尿病患者血管內(nèi)皮功能、炎癥相關(guān)因子水平得到進(jìn)一步改善[6]，阻止動(dòng)脈粥樣硬化形成的重要一步，延緩糖尿病大血管并發(fā)癥[7]。

本研究結(jié)果表明，阿昔莫司在降低血脂的同時(shí)，能進(jìn)一步改善高血糖峰值對(duì)胰島B細(xì)胞和血管的即時(shí)糖毒性，減輕IR，從而使糖尿病患者血管內(nèi)皮功能[8]、炎癥相關(guān)因子水平得到進(jìn)一步改善，延緩糖尿病及血管并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展。但本研究樣本量小，隨訪時(shí)間短，用藥的長(zhǎng)期效果和安全性尚待進(jìn)一步觀察。

[1] 董瑞萍. 阿昔莫斯膠囊對(duì)冠心病PCI術(shù)后血液流變學(xué)及血脂的調(diào)節(jié)作用[J]. 2012，25(5): 6.

[2] 張冬梅，馮波.阿昔莫司治療2型糖尿病伴高脂血癥的療效和安全性及其糖代謝的影響[J].上海醫(yī)學(xué)，2008，31(11): 771.

[3] 劉慧，繆小萍，馮文凱，等. 阿昔莫司對(duì)2型糖尿病患者血液流變學(xué)及胰島素抵抗的影響[J]. 實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2008，24(24):4282.

[4] 鄧大慶. 阿昔莫司聯(lián)合瑞舒伐他汀在中老年混合型高脂血癥中療效觀察 [J]. 山東醫(yī)藥，2013，25(5): 14.

[5] 周驥，何元清，任永會(huì). 阿昔莫司聯(lián)合復(fù)方氯醋酸二異丙氨治療高三酰甘油血治療非酒精性脂肪肝60例[J]. 四川醫(yī)學(xué)，2012,2(15): 243.

[6] 董艷梅，趙利枝.阿昔莫司聯(lián)合辛伐他汀治療混合型高脂血癥的療效與安全性研究 [J].山東醫(yī)藥，2010，1(50):85.

[7] 張秀蘭，劉芳，楊新平,等.阿昔莫司對(duì)高脂血癥兔主動(dòng)脈壁脂蛋白脂肪酶表達(dá)的影響[J].中國藥物與臨床，2012,12(6):717.

[8] 梁小衛(wèi),羅興才.阿托伐他丁聯(lián)合緩釋煙酸的調(diào)脂及抗頸動(dòng)脈硬化的療效分析與評(píng)價(jià)[J].臨床合理用藥，2012,4(5):47.