張曉娟 杜偉 郭樹霞

中藥聯(lián)合醋酸潑尼松治療老年原發(fā)免疫性血小板減少癥的療效觀察

張曉娟 杜偉 郭樹霞

目的 觀察中藥聯(lián)合醋酸潑尼松治療老年原發(fā)免疫性血小板減少癥的療效。 方法 85例老年原發(fā)免疫性血小板減少癥患者隨機(jī)分為兩組, 試驗(yàn)組43例采用中藥聯(lián)合醋酸潑尼松片治療;對(duì)照組42例僅給予醋酸潑尼松片治療, 分別于治療開(kāi)始起1個(gè)月、6個(gè)月、1年三個(gè)時(shí)間點(diǎn)觀察療效。結(jié)果 自治療開(kāi)始起1個(gè)月, 試驗(yàn)組總有效率86.0%, 對(duì)照組為66.7%, 兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；自治療開(kāi)始起6個(gè)月和1年, 試驗(yàn)組總有效率分別為72.1%和55.8%, 而對(duì)照組總有效率分別為42.9%和16.7%, 差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；治療期間, 試驗(yàn)組患者不良反應(yīng)及并發(fā)癥發(fā)生率明顯低于對(duì)照組患者, 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。結(jié)論 中藥聯(lián)合醋酸潑尼松治療老年原發(fā)免疫性血小板減少癥,可以降低糖皮質(zhì)激素耐藥及依賴, 維持治療的長(zhǎng)期療效, 且能減少糖皮質(zhì)激素的毒副作用, 值得臨床推廣應(yīng)用。

中藥；醋酸潑尼松；原發(fā)免疫性血小板減少癥

原發(fā)免疫性血小板減少癥(primary immune thrombocytopenia, ITP)是臨床最常見(jiàn)的自身免疫性出血性疾病, 以血小板減少和出血為主要表現(xiàn), 60歲以上老年人是該病的高發(fā)群體。最新研究表明, 它是由體液免疫和細(xì)胞免疫共同介導(dǎo)的血小板過(guò)度破壞和生成不足［1］。ITP的一線首選治療為糖皮質(zhì)激素和丙種球蛋白；二線治療包括脾切除、環(huán)孢素、長(zhǎng)春新堿、達(dá)那唑、利妥昔單抗、促血小板生成素等。然而對(duì)老年患者來(lái)說(shuō), 該病治療有以下特點(diǎn)：對(duì)糖皮質(zhì)激素大多呈耐藥或依賴性, 病情易反復(fù)；無(wú)法耐受脾切除手術(shù)；無(wú)法耐受長(zhǎng)期反復(fù)應(yīng)用免疫抑制劑帶來(lái)的毒副作用；多數(shù)患者不能承受促血小板生成素及靶向治療的昂貴費(fèi)用；且隨年齡增長(zhǎng)其出血風(fēng)險(xiǎn)增高［2］, 故患者生活質(zhì)量差。

所以, 如何降低糖皮質(zhì)激素耐藥及依賴, 減少糖皮質(zhì)激素的毒副作用, 成為提高老年ITP患者治療療效和生活質(zhì)量的主要研究方向。作者進(jìn)行文獻(xiàn)研究發(fā)現(xiàn), 歷代中醫(yī)醫(yī)家及現(xiàn)代中醫(yī)藥理專家都在不懈地進(jìn)行ITP的中醫(yī)證型與骨髓造血情況的相關(guān)性研究, 以及激素耐藥及依賴原因的中醫(yī)辨證研究, 并積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)［3］。本科2009年3月~2013年3月,嘗試采用健脾益肝腎、活血涼血中藥方劑聯(lián)合醋酸潑尼松片口服, 治療老年ITP, 起到了降低激素耐藥, 輔助減撤激素和輔助激素減毒的效果, 現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 選取本科2009年3月~2013年3收治的85例老年原發(fā)免疫性血小板減少癥患者, 明確診斷為ITP。其中男45例, 女40例, 年齡60~85歲, 中位年齡75歲。入組標(biāo)準(zhǔn)：所有患者均符合《成人原發(fā)免疫性血小板減少癥診治的中國(guó)專家共識(shí)(修訂版)》［1］中的診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡>60歲；均存在不同程度的活動(dòng)性出血癥狀；血小板計(jì)數(shù)為(10~29)×109/L；拒絕行切脾及免疫抑制劑治療或者有切脾、免疫抑制劑治療的相對(duì)或絕對(duì)禁忌證者。剔除標(biāo)準(zhǔn)：年齡<60歲；血小板計(jì)數(shù)<10×109/L；患有消化道潰瘍、感染、免疫缺陷、糖尿病、高血壓、冠心病、惡性腫瘤、病毒性肝炎等基礎(chǔ)疾病者；過(guò)敏體質(zhì)者；不能耐受長(zhǎng)期口服中藥, 影響療效觀察者；依從性差者?；颊唠S機(jī)分為兩組: 試驗(yàn)組43例, 對(duì)照組42例。兩組患者的年齡、性別、病情嚴(yán)重程度等比較, 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05), 具有可比性。入組前均告知糖皮質(zhì)激素有可能引起的多種不良反應(yīng), 并簽署知情同意書。

1. 2 治療方法 試驗(yàn)組采用醋酸潑尼松片(浙江仙琚制藥股份有限公司生產(chǎn))口服, 1 mg/(kg·d) , 晨起頓服, 待血小板正?；蚪咏：? 1個(gè)月內(nèi)快速減量至最小維持量5~10 mg/d,維持3~6個(gè)月后逐漸減停；無(wú)效者4周后停藥。同時(shí)給予口服健脾益肝腎、活血涼血中藥方劑治療, 方劑如下：黃芪90 g、當(dāng)歸20 g、川穹20 g、紅花30 g、仙鶴草20 g、黑梔子20 g、黨參10 g、川斷20 g、狗脊20 g、杞果20 g、山藥20 g、五味子30 g, 1劑/d, 水煎服, 1個(gè)月為1個(gè)療程, 連續(xù)治療6個(gè)療程。對(duì)照組僅給予醋酸潑尼松片口服治療, 具體用藥方法及療程同試驗(yàn)組。

1. 3 觀察指標(biāo) 治療期間監(jiān)測(cè)血常規(guī)2次/周、15 d監(jiān)測(cè)肝腎功能, 監(jiān)測(cè)并維持血糖、電解質(zhì)和血壓穩(wěn)定。觀察患者出血情況:每天計(jì)數(shù)患者皮膚出血點(diǎn)、紫癜和瘀斑的個(gè)數(shù),詳細(xì)檢查口腔黏膜和齒齦出血部位滲血情況；出現(xiàn)治療無(wú)效,出血傾向加重時(shí)給予輸注血小板懸液支持治療。隨時(shí)記錄用藥后出現(xiàn)的感染、體型改變、食欲亢進(jìn)、上消化道出血、失眠興奮等激素相關(guān)不良反應(yīng)及并發(fā)癥。

1. 4 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)血栓與止血學(xué)組2011年擬定的ITP療效標(biāo)準(zhǔn)［1］:完全反應(yīng)(CR)：治療后血小板數(shù)≥100×109/L, 且沒(méi)有出血；有效(R)：治療后血小板數(shù)≥30×109/L, 并且至少比基礎(chǔ)血小板數(shù)增加2倍,且沒(méi)有出血；無(wú)效(NR)：治療后血小板數(shù)<30×109/L, 或者血小板數(shù)增加不到基礎(chǔ)值的2倍或者有出血。總有效率=(CR+R)/總例數(shù)×100%。療效評(píng)價(jià)點(diǎn)：治療開(kāi)始起1個(gè)月、6個(gè)月、1年。

1. 5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差( x-±s)表示, 采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2. 1 療效評(píng)價(jià) 自治療開(kāi)始起1個(gè)月、6個(gè)月、1年時(shí), 試驗(yàn)組總有效率均高于對(duì)照組(均P<0.05)。見(jiàn)表1。

2. 2 不良反應(yīng)比較 統(tǒng)計(jì)兩組患者治療期間, 電解質(zhì)紊亂、高血糖、高血壓、感染、體型改變、食欲亢進(jìn)、上消化道出血、失眠興奮等激素相關(guān)不良反應(yīng)及并發(fā)癥發(fā)生率, 并行獨(dú)立樣本R×C列聯(lián)表資料Fisher確切概率法檢驗(yàn), 結(jié)果發(fā)現(xiàn), 試驗(yàn)組患者不良反應(yīng)及并發(fā)癥發(fā)生率明顯低于對(duì)照組患者, 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。所有患者治療期間均未出現(xiàn)肝腎功能損傷。見(jiàn)表2。

表1 兩組患者治療不同時(shí)間點(diǎn)臨床療效比較(n, %)

表2 兩組患者治療期間及治療后不良反應(yīng)比較(n)

3 討論

最新研究認(rèn)為, ITP的發(fā)生機(jī)制為體液和細(xì)胞免疫共同介導(dǎo)的血小板過(guò)度破壞, 以及巨核細(xì)胞數(shù)量和質(zhì)量異常, 血小板生成不足。所以目前ITP的治療主要有兩個(gè)方向, 一是糖皮質(zhì)激素、環(huán)孢素、利妥昔單抗、脾切除等各種治療, 抑制血小板破壞；二是重組人促血小板生成素、白介素-11等藥物, 促進(jìn)血小板生成。然而大多數(shù)老年患者, 無(wú)法耐受脾切除手術(shù)和長(zhǎng)期反復(fù)應(yīng)用免疫抑制劑帶來(lái)的毒副作用；且不能承受促血小板生成素及靶向治療的昂貴費(fèi)用。因此, 探索緩解率高、復(fù)發(fā)率低、不良反應(yīng)小, 且費(fèi)用低廉的治療方法,成為老年ITP患者研究的新方向。

糖皮質(zhì)激素, 因其初始治療近期有效率高達(dá)80%, 且價(jià)格低廉, 成為老年ITP治療的一線首選藥物。然而, 對(duì)于老年ITP患者, 糖皮質(zhì)激素的耐藥及依賴發(fā)生率相對(duì)較高, 且部分老年患者無(wú)法耐受糖皮質(zhì)激素的多種毒副作用。針對(duì)上述問(wèn)題, 歷代醫(yī)家及現(xiàn)代中醫(yī)藥理專家利用中醫(yī)在老年患者治療中的獨(dú)特優(yōu)勢(shì), 不懈地進(jìn)行ITP的中醫(yī)證型與骨髓造血情況的相關(guān)性研究, 以及激素耐藥、依賴、毒副作用發(fā)生原因的中醫(yī)辨證研究, 并積累了豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)。

ITP屬于中醫(yī)“血證”范疇, 古書中所載的“葡萄疫”、“紫癜病”與ITP一致［4］。病因可概括為外感和內(nèi)傷, 病機(jī)可概括為：外感邪熱, 血熱妄行；脾氣虛損, 氣不攝血；脾腎陽(yáng)虛, 統(tǒng)攝無(wú)權(quán)；肝腎陰虛, 虛火上炎；瘀血內(nèi)阻, 血不循經(jīng)［5］。據(jù)ITP肝脾腎三臟虛損為本, 熱和瘀為標(biāo)的特點(diǎn), 楊文華等［6］所論治的80例患者, 配以激素顯效26例, 良效41例, 進(jìn)步8例, 總有效率93.8%。本科采用的中藥方劑中, 黃芪甘溫, 益氣健脾攝血, 有雙向調(diào)節(jié)免疫的功能；黨參有補(bǔ)中益氣, 健脾益肺的作用；山藥可補(bǔ)脾養(yǎng)胃, 生津益肺, 補(bǔ)腎澀精；川斷, 狗脊, 杞果, 均可補(bǔ)肝腎, 調(diào)血脈；五味子可滋肺, 生津；黑梔子味苦、性寒, 可以入血清熱涼血、瀉火,黃芪聯(lián)合黑梔子既可以益氣而不助火、亦可以清火而不傷中,二者聯(lián)用后有補(bǔ)氣生血、補(bǔ)氣行血瀉火的作用；當(dāng)歸, 川穹,紅花, 均有補(bǔ)血、活血、行氣的作用；仙鶴草所含的仙鶴草素可顯著增加血小板, 能促進(jìn)骨髓巨核細(xì)胞的增殖、分化、成熟, 抑制免疫抗體形成、延長(zhǎng)血小板的存活時(shí)間, 同時(shí)可以增加凝血酶原, 縮短凝血時(shí)間, 增強(qiáng)血小板黏附聚集能力,起到止血的作用。整個(gè)方劑君臣佐使俱全, 標(biāo)本兼治, 兼有健脾益腎養(yǎng)肝、養(yǎng)氣活血、祛風(fēng)涼血活血、化瘀生新的功效,且配伍嚴(yán)謹(jǐn), 是切合ITP的病因病機(jī)所制定的治療方案。本科對(duì)老年ITP患者采用此方劑聯(lián)合醋酸潑尼松片治療, 結(jié)果發(fā)現(xiàn), 在治療開(kāi)始起1個(gè)月, 口服醋酸潑尼松片聯(lián)合中藥方劑治療組可獲得較高的緩解率, 完全反應(yīng)率達(dá)46.5%, 總有效率達(dá)86.0%, 療效明顯高于單用醋酸潑尼松片口服治療組患者(完全反應(yīng)率達(dá)31.0%, 總有效率達(dá)66.7%), 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。證明此種聯(lián)合治療確實(shí)起到了降低激素耐藥,提高激素治療反應(yīng)率的效果。

激素依賴型ITP的概念由國(guó)際工作組2007年提出, 是激素治療中的棘手問(wèn)題；而上世紀(jì)末中醫(yī)即開(kāi)始了防止激素依賴的各類研究。吳斌［7］就激素使用過(guò)程中出現(xiàn)的腎陰虛、腎陽(yáng)虛癥狀肯定了激素依賴與腎虛的密切關(guān)系, 提出補(bǔ)腎藥替代口服激素可最終撤除激素。李宏良等［8］發(fā)現(xiàn)激素的長(zhǎng)期使用, 尤其在激素的減撤階段可出現(xiàn)免疫功能低下, 頭暈耳鳴等腎氣不足的表現(xiàn), 故研究使用滋陰益腎方減撤激素,可穩(wěn)定血小板數(shù), 反跳率僅12.5%, 對(duì)照組反跳率33.33%。上述研究及臨床經(jīng)驗(yàn)以補(bǔ)腎、調(diào)肝為立足點(diǎn)為減撤激素提供了導(dǎo)航。本科所應(yīng)用方劑, 有益腎養(yǎng)肝之功效, 研究發(fā)現(xiàn),至治療開(kāi)始起6個(gè)月, 口服醋酸潑尼松片聯(lián)合中藥方劑治療組仍維持較高的緩解率, 完全反應(yīng)率37.2%, 總有效率72.1%,明顯高于單用醋酸潑尼松片口服治療組患者(完全反應(yīng)率達(dá)16.7%, 總有效率達(dá)42.9%), 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。并且,至治療開(kāi)始后1年, 口服醋酸潑尼松片聯(lián)合中藥方劑治療組仍維持較高的緩解率, 完全反應(yīng)率20.9%, 總有效率55.8%,明顯高于單用醋酸潑尼松片口服治療組患者(完全反應(yīng)率達(dá)4.8%, 總有效率達(dá)16.7%), 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。表明中藥聯(lián)合激素治療老年ITP, 確實(shí)可以起到輔助激素減撤, 減少激素依賴, 且能維持長(zhǎng)期療效的作用。

糖皮質(zhì)激素引起的多種毒副作用, 往往成為老年人無(wú)法耐受此種治療的原因。吳斌［9］認(rèn)為激素作為外源性純陽(yáng)之藥, 使用后HPA軸受到抑制, 表現(xiàn)為“腎陰虛-陰陽(yáng)俱虛-腎陽(yáng)虛”的病機(jī)進(jìn)展過(guò)程, 同時(shí)激素的使用往往可致痰濕瘀熱蘊(yùn)結(jié), 從而出現(xiàn)各種副作用。本科所采用的中藥方劑, 有益腎補(bǔ)氣活血之功效, 通過(guò)對(duì)兩種治療方案的不良反應(yīng)進(jìn)行對(duì)比分析后發(fā)現(xiàn), 口服醋酸潑尼松片聯(lián)合中藥方劑治療組在各種不良反應(yīng)及并發(fā)癥發(fā)生率方面明顯低于單用口服醋酸潑尼松片的對(duì)照組, 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。表明中藥聯(lián)合激素治療老年ITP, 確實(shí)可以起到輔助激素減毒, 提高患者耐受程度的作用。

綜上所述, 中藥聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療老年ITP, 可以降低糖皮質(zhì)激素耐藥及依賴, 維持治療的長(zhǎng)期療效, 且能減少糖皮質(zhì)激素的毒副作用。二者標(biāo)本兼治、取長(zhǎng)補(bǔ)短, 是安全、高效、整體治療費(fèi)用低的治療模式, 可作為老年ITP的理想治療選擇, 值得臨床推廣應(yīng)用。

［1］ 中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)血栓與止血學(xué)組.成人原發(fā)免疫性血小板減少癥診治的中國(guó)專家共識(shí)(修定版).中華血液學(xué)雜志, 2011, 32(3):214-216.

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Curative effect observation of traditional Chinese medicine combined with prednisone acetate in the treatment of senile primary immune thrombocytopenia

ZHANG Xiao-juan, DU Wei, GUO Shu-xia.
Department of Hematology, Zhengzhou People’s Hospital, Zhengzhou 450003, China

Objective To observe the curative effect of traditional Chinese medicine combined with prednisone acetate in the treatment of senile primary immune thrombocytopenia. Methods A total of 85 patients with senile primary immune thrombocytopenia were randomly divided into two groups. The experimental group with 43 cases

traditional Chinese medicine combined with prednisone acetate for treatment, and the control group with 42 cases received prednisone acetate tablets alone for treatment. The curative effects were observed in three time points as 1 month, 6 months, and 1 year of the treatment. Results In 1 month of the treatment, the effective rate of the experimental group was 86.0%, and that of the control group was 66.7%. The difference between the two groups had statistical significance (P<0.05). In 6 months and 1 year of the treatment, the total effective rates of the experimental group were 72.1% and 55.8%, and they were 42.9% and 16.7% in the control group. The difference had statistical significance (P<0.05). During the treatment, the incidences of adverse reactions and complications were all lower in the experimental group than in the control group, and the difference was statistically significant (P<0.05). Conclusion The combination treatment by traditional Chinese medicine and prednisone acetate for senile primary immune thrombocytopenia can reduce drug resistance and dependence of glucocorticoid, maintain long-term effect, and decrease toxic and side effects of glucocorticoid. This method is worthy of clinical promotion and application.

Traditional Chinese medicine; Prednisone acetate; Primary immune thrombocytopenia

2014-08-28］

450003 鄭州人民醫(yī)院血液內(nèi)科(張曉娟 郭樹霞)；河南省腫瘤醫(yī)院頭頸甲狀腺外科二病區(qū)(杜偉)