蔣鳳蓮　施為建　鞠文東等

[摘要] 目的 分析原發(fā)性乳腺淋巴瘤（primary breast lymphoma，PBL）的臨床特點及預(yù)后，以提高對本病的認識。方法收集并回顧性分析中山市博愛醫(yī)院2001年1月～2012年12月收治的原發(fā)性乳腺淋巴瘤臨床資料和治療情況。結(jié)果 病理均是B 細胞性來源（25/25），彌漫大B 細胞型占61.5%（16/25）。本組患者總的5年生存率分別為44%，含有手術(shù)治療模式較無手術(shù)治療模式的5年生存時間、5年局部控制率、5年無遠處轉(zhuǎn)移率無顯著差異（P>0.05）；含有放療模式治療較無放療治療模式的5年生存時間、5年無遠處轉(zhuǎn)移率無顯著差異（P>0.05），但是5年局部控制率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；含有化療治療模式較無化療治療模式的5年生存時間、5年局部控制率無顯著差異（P>0.05），但5年無遠處轉(zhuǎn)移率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。 結(jié)論 腫瘤分期及病理類型與PBL預(yù)后相關(guān)，局部放療有助于提高局部控制率，化療有助于提高遠處轉(zhuǎn)移控制率，手術(shù)聯(lián)合放、化療是較合理的治療方案。

[關(guān)鍵詞] 原發(fā)性乳腺淋巴瘤；臨床特點；預(yù)后

[中圖分類號] R737.9 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2014）23-0141-04

[Abstract] Objective To improve the recognition and management of primary breast lymphoma（PBL） by discussing the clinical pathological characteristics and the prognosis of PBL. Methods The clinical and treatment records of PBL patients admitted in Boai hospital of zhongshan from January 2001 to December 2012 were analyzed. Results All cases were B-cell origin（25/25）， 61.5 %（16/25）were diffuse large B-cell lymphoma origin， The 5-year overall survival was 44%. There were no significant difference in the 5-year overall survival rates， 5-year local control rates and 5-year distant control rates in patient treatment with any surgery compared with no-Surgery（P>0.05）.There were no significant difference in the 5-year overall survival rates and 5-year distant control rates in patient treatment with any RT compared with no-RT（P>0.05），but the 5-year local control rates was significantly different（P<0.05）；There were no significant difference in the 5-year overall survival rates and 5-year local control rates in patient treatment with any chemotherapy compared with no-chemotherapy（P>0.05）. but the 5-year distant control rates was significant different（P<0.05）. Conclusion The prognosis of PBL is related with the clinical stage and pathological type. Radiotherapy and chemotherapy respectively promote the local control and distant control. The optimal treatment is surgery combined with chemotherapy and/or radiotherapy.

[Key words] Primary breast lymphoma；Clinical features；Prognosis

結(jié)外淋巴瘤約占非何杰金淋巴瘤的1/4，原發(fā)乳腺淋巴瘤約占乳腺惡性腫瘤的0.004%～1%，非何杰金淋巴瘤不超過1%[1]。許多研究表明，原發(fā)乳腺淋巴瘤與乳腺癌臨床表現(xiàn)及影像學(xué)表現(xiàn)相似，無痛性腫塊、淋巴結(jié)侵犯，但是兩者的治療是截然不同的。本文旨在回顧性分析我院2001年1月～2012年12月收治的原發(fā)性乳腺淋巴瘤臨床特點、治療結(jié)果及預(yù)后因素，為今后的診斷與治療提供參考。

1資料與方法

1.1 臨床資料

收集我院2001年1月～2012年12月初治的PBL患者25例，所有患者均有詳細臨床資料，確診須依靠病理，所有患者均為女性，年齡24～86歲，中位年齡42歲， 1例雙側(cè)乳腺淋巴瘤，病變局限乳腺，16例病變?yōu)橛覀?cè)乳腺，8例病變?yōu)樽髠?cè)乳腺，6例有局域淋巴結(jié)腫大，其中4例腋窩淋巴結(jié)腫大，2例鎖骨上淋巴結(jié)腫大，無病人妊娠或是哺乳，腫塊大小1.5 ～20 cm，中位大小4 cm。所有病例均由本院信息科進行電話隨訪，按反饋情況記錄生存情況及死亡原因。原發(fā)性乳腺淋巴瘤需與非原發(fā)性相區(qū)別，根據(jù)Wiseman and Liao[2]常規(guī)引用診斷標準：乳腺腫塊經(jīng)病理學(xué)+細胞學(xué)證實為惡性淋巴瘤（以往無其他部位淋巴瘤史，乳腺是首發(fā)部位，同時或隨后可以有同側(cè)腋窩淋巴結(jié)累及， 但當累及的淋巴結(jié)大而乳腺腫塊小或腫塊位于腋尾，則考慮淋巴結(jié)起源的惡性淋巴瘤，同時不存在廣泛播散的淋巴組織增生性疾?。?。所有病理標本來源于針細或是腫塊活檢、乳腺腫塊切除或是全乳切除。本病須行胸片檢查、腹部B超檢查、乳腺鉬靶、CT（或是PET/CT）、外周血象、生化、LDH、骨髓檢查以排除其他部位淋巴瘤繼發(fā)浸潤乳腺的可能，按Ann Arbor臨床分期標準，Ⅰ期14例，Ⅱ期6例，Ⅲ期3例，Ⅳ期2例。其中骨髓侵犯2例。endprint

1.2 治療

初始治療時8例術(shù)中冰凍提示惡性腫瘤，接受了乳腺癌改良根治術(shù)。1例行雙乳切除，術(shù)后病理確診淋巴瘤。4例術(shù)中冰凍切片提示淋巴瘤，2例行單純病灶切除，2例行病灶及腋窩淋巴結(jié)清掃。12例在腫塊活檢或穿刺活檢診斷淋巴瘤后未進行根治手術(shù)或腫塊切除手術(shù)。3例診斷明確后因經(jīng)濟原因未進一步治療，22例診斷明確后接受進一步治療。3例單純放療，9例行放療+化療，10例單純化療。9例接受CHOP（環(huán)磷酰胺、長春新堿、阿霉素、強的松）方案化療，其中7例接受R+CHOP（利妥苷單抗+環(huán)磷酰胺、長春新堿、阿霉素、強的松）方案化療，1例接受不含蒽環(huán)類CVP（環(huán)磷酰胺、長春新堿、強的松）方案化療，1例伯基特淋巴瘤接受CODOX-M（環(huán)磷酰胺、長春新堿、阿霉素、大劑量甲氨喋呤）方案化療，1例套細胞淋巴瘤接受HyperCVAD（環(huán)磷酰胺、長春新堿、阿霉素、地塞米松與大劑量甲氨喋呤和阿糖胞苷交替）化療，所有患者均接受3～6周期化療。2例接受預(yù)防性鞘注化療，6例單純胸前區(qū)放療，2例胸前區(qū)放療+腋窩放療，4例胸前區(qū)放療+腋窩放療+鎖骨上淋巴結(jié)引流區(qū)放療，劑量為38～50 Gy，沒有患者進行預(yù)防性顱腦放療。

1.3 療效評價

按照淋巴瘤療效評價標準，分為完全緩解（CR）定義所有的病灶證據(jù)均消失；部分緩解（PR）定義淋巴結(jié)縮小，沒有新病灶；穩(wěn)定（SD）定義達不到CR/PR或PD的標準；疾病復(fù)發(fā)或疾病進展（PD）定義任何新增加的病灶或者原病灶直徑增大≥50%。維持時間不少于28 d?？偵鏁r間指首次確診至死亡或者末次隨訪時間。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS19.0軟件包，以Kaplan-Meier法進行生存分析。病例特征比較采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 病理診斷

全部病理類型按照WHO 2001淋巴瘤分類系統(tǒng)劃分，25例患者的病理組織切片全部經(jīng)過HE染色進行組織形態(tài)學(xué)診斷，所有病例經(jīng)免疫組化診斷非霍奇金淋巴瘤（NHL）。全B細胞標記CD20 和CD79 a陽性，均是B細胞來源，2例表達 bcl-2，1例表達bcl-6。全T細胞標記（CD45RO）陰性，Ki-67增殖指數(shù)50%～95%。白細胞共同抗原LCA均陽性表達；上皮膜抗原EMA均陰性表達。低度惡性淋巴瘤6例，其中1～2級濾泡性淋巴瘤2例，3例黏膜相關(guān)性淋巴瘤，小淋巴細胞淋巴瘤1例；中-高度惡性淋巴瘤19例，其中套淋巴瘤1例，伯基特淋巴瘤1例，3級濾泡性淋巴瘤1例，彌漫大B淋巴瘤16例。

2.2 治療效果及生存時間

19例接受化療患者首次治療后17例達到完全緩解，CR率89.5%（17/19），1例PR，1例PD。25例患者1年生存率92.7%（23/25），2年生存率76%（19/25），5年生存率44%（11/25），5年局部控制率36%（9/25），5年無遠處轉(zhuǎn)移率40%（10/25）。隨訪時間0.6～11年，中位隨訪時間42個月，中位生存時間48個月，無病生存期0.3～8年。含有手術(shù)模式治療較無手術(shù)治療模式的5年生存率、5年局部控制率、5年無遠處轉(zhuǎn)移率無顯著差異（P>0.05）；含有放療模式治療較無放療治療模式的5年生存率、5年無遠處轉(zhuǎn)移率無差異顯著（P>0.05）， 但是5年局部控制率差異顯著（P<0.05）；含有化療模式治療較無化療治療模式的5年生存率、5年局部控制率無顯著差異（P>0.05）， 但5年無遠處轉(zhuǎn)移率差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）（表1、2）。13例接受手術(shù)治療患者中4例在2年后出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，12例未行手術(shù)治療患者中3例在2年后出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，兩組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.748）。5年11例存活，14例死亡，其中因腦浸潤死亡的6例；骨髓浸潤死亡4例；腹腔淋巴結(jié)浸潤死亡3例；縱隔淋巴結(jié)浸潤死亡1例；6例腦浸潤死亡患者5例是彌漫大B淋巴瘤，1例伯吉特淋巴瘤，均是中-高度惡性淋巴瘤。

2.3 預(yù)后因素

本研究對患者的年齡、病理類型、腫塊大小、分期、手術(shù)方式、化療以及放療等因素進行了單因素分析，結(jié)果顯示低度惡性淋巴瘤總的5年生存率83.3%（5/6），中-高度惡性的淋巴瘤5年生存率是31.6%（6/19），兩者比較有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.026），ⅠE+ⅡE 5年生存率為55%（11/20），ⅢE+ⅣE 5年生存率為0（0/5），兩者比較有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.027），提示腫瘤預(yù)后與分期和病理類型密切相關(guān)，提示低度惡性淋巴瘤生存時間較中-高度惡性淋巴瘤長，惡性程度越高，分期越晚，預(yù)后越差。見表1。

3 討論

大部分原發(fā)性乳腺淋巴瘤表現(xiàn)為單發(fā)、無痛性、活動的乳房腫塊，常規(guī)乳腺鉬靶可以看到乳腺淋巴瘤腫塊，但是很難與乳腺癌區(qū)別，25例患者中16例首先通過乳腺鉬靶發(fā)現(xiàn)乳腺腫塊，初始治療時8例術(shù)中冰凍提示惡性腫瘤，接受了乳腺癌改良根治術(shù)，1例行雙乳切除，術(shù)后病理確診淋巴瘤，4例術(shù)中冰凍切片提示淋巴瘤，可見冷凍切片病理診斷原發(fā)性乳腺淋巴瘤價值有限。

Hugh 等[3]提出了兩種類型的乳腺淋巴瘤，描述了兩種不同臨床類病理類型淋巴瘤，一種是年輕女性，病理上是Burkitt 或是類 Burkitt 病變，雙側(cè)的病變淋巴瘤，常伴隨懷孕或是哺乳期，進展快，很快侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)、卵巢、內(nèi)分泌臟器、胃腸道，但是很少有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。一種是老年女性，單側(cè)病變，病程與乳腺癌相似。我們的病例中，無妊娠或是哺乳期患者，但是有1例雙側(cè)類 Burkitt 病變患者，病情進展快，緩解期短，很快顱內(nèi)轉(zhuǎn)移死亡。國外報道原發(fā)乳腺淋巴瘤最常見彌漫大B淋巴瘤[4]，占40%～70%，我們的病人中彌漫大B淋巴瘤占61.5%（16/25），與國外報道相符，國外報道黏膜相關(guān)淋巴瘤（MALT）也常見，占0～40%，常見老年患者，而且認為這類病變可能是自身免疫過程中乳腺淋巴組織病變導(dǎo)致或是發(fā)生于乳腺內(nèi)淋巴組織瘤性增生惡變， 惡性程度較低，常在相當長一段時間內(nèi)只在原部位復(fù)發(fā)或累及其他具有黏膜相關(guān)淋巴細胞的部分，而不播散到局部淋巴結(jié)，局部治療效果良好，無需全身化療。我們的病例中3例黏膜相關(guān)淋巴瘤（MALT），但是均是老年女性，未發(fā)現(xiàn)有免疫性疾病，可能與我們標本量少有關(guān)，治療主要術(shù)后局部放療，未見局部復(fù)發(fā)。T細胞性淋巴瘤少見，本組病例中沒有發(fā)現(xiàn)T淋巴瘤。endprint

目前對本病的治療尚無公認的標準方法[5]，和其他部位淋巴瘤治療一樣，應(yīng)用包括手術(shù)、放療和（或）化療的綜合治療模式，手術(shù)治療乳腺淋巴瘤始于1990年[6]，但只有12%患者通過單獨手術(shù)治療或手術(shù)聯(lián)合其他治療，現(xiàn)在大部分研究表明手術(shù)切除病灶病人未能受益[6，7]，本研究25例病例中，13例接受手術(shù)治療患者中4例在2年后出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，12例未行手術(shù)治療患者中3例在2年后出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.748），提示手術(shù)并未顯著減少乳腺淋巴瘤的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率。

PBL雖然原發(fā)于乳腺，但是本病具有明顯遠處播散的特點，是主要死亡原因，因此化療為本病治療的重點。國外文獻[7]推薦進展B細胞原發(fā)性乳腺淋巴瘤化療含有蒽環(huán)類及利妥昔單抗的藥物，因CHOP方案的致死性不良發(fā)生率較其他化療方案低，而且PBL以B來源細胞為主，R+HOP仍作為標準化療方案， 我們的研究中患者以彌漫大B為主，化療方案以含有CHOP方案為主，進行化療的5年生存率52.6%（10/19），無化療患者5年生存率16.7%（1/6），兩者比較無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.122），但是化療患者5年無遠處轉(zhuǎn)移率是52.6%（10/19），非化療患者5年無遠處轉(zhuǎn)移率為0（0/6），兩者比較有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.022），提示化療可提高疾病控制率。

國外推薦PBL放療劑量38～45 GY[8，9]， 認為一般低級別的病變放療野很少出現(xiàn)復(fù)發(fā)，但是高級別在放療野容易出現(xiàn)復(fù)發(fā)。有文獻報道，化療后未行放療或放射劑量<35 Gy者，容易出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)，而進行放療且劑量>45 Gy者，無一例復(fù)發(fā)[10]，我們病例放療劑量在38～50 GY，1例彌漫大B淋巴瘤局部復(fù)發(fā)，2例超過60歲的低度惡性淋巴瘤患者，1例濾泡性淋巴瘤（1級），1例黏膜相關(guān)淋巴瘤給予單純放療，局部未見復(fù)發(fā)，含有放療方案治療5年局部控制率58.3%（7/12），無放療方案5年局部控制率15.3%（2/13），兩者比較有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），提示放療對于提高局部控制具有重要意義，同時提示對于中-高度惡性淋巴瘤更加注重放療。

目前在侵襲性乳腺淋巴瘤中樞淋巴瘤復(fù)發(fā)率12%[2]，其他文獻報道是3%～27%，鞘內(nèi)化療或是全腦放療預(yù)防顱內(nèi)淋巴瘤存在爭議，因為沒有資料顯示預(yù)防性鞘內(nèi)化療或是全腦放療病人未受益[11]。我們觀察病例中6例腦浸潤死亡，這6例患者的病理類型均為侵襲性淋巴瘤，均接受了腫塊切除術(shù)和術(shù)后4～6個療程的化療，化療后獲得緩解，未接受放療。因此，中高度惡性淋巴瘤類型的PBL可能較易于發(fā)生CNS復(fù)發(fā)。發(fā)生CNS復(fù)發(fā)后臨床進展迅速，我們觀察到復(fù)發(fā)后中位生存時間是5個月。但是我們觀察到開始用利妥昔單抗治療的8例患者沒有出現(xiàn)中樞復(fù)發(fā)，考慮可能與利妥昔單抗提高疾病控制率有關(guān)。

乳腺淋巴瘤的生存率報道不一，文獻報道5年生存率是 43%～85%[12，13]，大部分文獻顯示5年生存率與腫瘤分期及病理類型有關(guān)，Wong等[14]文獻報道5年總的生存率是70%，低度惡性淋巴瘤91%，中-高度惡性的淋巴瘤5年生存率是53%，本組總的5年生存率為44%（11/25），低度惡性淋巴瘤83.3%（5/6），中-高度惡性的淋巴瘤5年生存率是31.6%（6/19），本組5年生存率低，考慮與病例數(shù)少有關(guān)，有待進一步研究，本組ⅠE+ⅡE 5年生存率是55%，ⅢE+ⅣE5年生存率是0%，提示腫瘤預(yù)后與分期和病理類型密切相關(guān)，同國外報道一致。

PBL是一種獨立的疾病，發(fā)生率低，治療模式尚未統(tǒng)一，我們的體會是多為單側(cè)發(fā)病，且右側(cè)為多，病理類型主要為彌漫性大B細胞型。局部放療有助提高局部控制率，化療有助提高疾病控制率，術(shù)后聯(lián)合放、化療是較合理的治療方案。

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（收稿日期：2014-03-10）endprint

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（收稿日期：2014-03-10）endprint