孫海晨,李百強(qiáng)，王 康，趙 鑫，林 超

創(chuàng)傷患者并發(fā)感染后常伴有一定程度的凝血功能異常，此時(shí)機(jī)體凝血系統(tǒng)被炎癥介質(zhì)激活，炎癥介質(zhì)通過損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)組織因子釋放而啟動(dòng)體內(nèi)的凝血系統(tǒng)，導(dǎo)致高凝狀態(tài)、血栓形成以及彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)等嚴(yán)重后果。創(chuàng)傷感染合并高凝狀態(tài)的治療以抗凝為主。由于在DIC病理生理過程中各階段用藥的種類、劑量不同，且抗凝治療本身給下一步感染傷口手術(shù)清創(chuàng)帶來很大的出血風(fēng)險(xiǎn)，如何恢復(fù)出血與凝血的平衡狀態(tài)成為創(chuàng)傷感染時(shí)凝血功能障礙領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。我們自2012年2月～2013年2月，就磺達(dá)肝癸鈉與低分子肝素對(duì)于創(chuàng)傷感染患者高凝狀態(tài)的治療作用進(jìn)行了單中心隨機(jī)對(duì)照研究，以評(píng)價(jià)兩種治療方法的效果和不良反應(yīng)，探討創(chuàng)傷感染合并高凝狀態(tài)患者的最佳抗凝治療策略。

材料與方法

1 研究對(duì)象

2012年2月～2013年2月我院重癥監(jiān)護(hù)治療中心(ICU)收治的創(chuàng)傷感染患者且合并高凝狀態(tài)者。高凝狀態(tài)診斷標(biāo)準(zhǔn)為符合以下指標(biāo)中至少1項(xiàng)： (1) 凝血酶原時(shí)間(prothrombin time，PT)較正?？s短3s以上，或國際標(biāo)準(zhǔn)化比(international normalized ratio,INR)的異常； (2) 活化的部分凝血酶原時(shí)間(activated partial prothrombin time,APTT)較正?？s短10s以上。

納入標(biāo)準(zhǔn)： (1) 根據(jù)臨床和實(shí)驗(yàn)室診斷確診為創(chuàng)傷后感染患者； (2) 按上述標(biāo)準(zhǔn)診斷為高凝狀態(tài)； (3) 年齡>18歲且<70歲； (4) 既往無凝血系統(tǒng)方面疾??； (5) 患者或其法定委托人知情同意。

排除標(biāo)準(zhǔn)為： (1) 入組前已使用抗凝藥物治療； (2) 有低分子肝素/磺達(dá)肝癸鈉使用禁忌： 嚴(yán)重臟器出血、出血性疾病或有出血傾向、低分子肝素/磺達(dá)肝癸鈉過敏者等； (3) 近期有消化道活動(dòng)性潰瘍出血或腦血管意外； (4) 晚期惡性腫瘤患者； (5) 外科性大出血稀釋性凝血因子及血小板減少； (6) 嚴(yán)重肝、腎功能衰竭患者。

最終本研究入組患者36例，隨機(jī)分為磺達(dá)肝癸鈉治療組(fondaparinux sodium，F(xiàn)組)和低分子肝素治療組(low molecular weight heparin，L組)。F組18例，其中男性11例，女性7例; 年齡19～68歲，平均(42.4±11.5)歲。L組18例，其中男性10例，女性8例； 年齡23～62歲，平均(40.1±10.4)歲。

2 病因分布

36例均為交通事故致傷。創(chuàng)面感染15例，顱腦創(chuàng)傷后顱內(nèi)感染10例，四肢骨折術(shù)后切口感染5例，復(fù)雜會(huì)陰部損傷后大面積壞死組織感染4例，胸部創(chuàng)傷術(shù)后切口感染2例。

3 治療策略

兩組患者臨床治療由臨床醫(yī)師依據(jù)患者情況決定?？鼓委熞詢山M執(zhí)行不同方案。F組采用磺達(dá)肝癸鈉治療，劑量為2.5mg，1次/d。L組采用低分子肝素鈣治療，劑量為4 100U/次，1次/12h。兩組患者抗凝治療療程均為11d。

4 監(jiān)測(cè)指標(biāo)

臨床指標(biāo)觀察終點(diǎn)為患者出院/死亡，所有存活患者隨訪3個(gè)月。臨床觀察指標(biāo)包括：深靜脈血栓發(fā)生率、出血事件發(fā)生率、MODS發(fā)生率以及死亡率。MODS診斷采用序貫性器官衰竭估計(jì)評(píng)分(SOFA)[1]評(píng)判多器官功能障礙的程度。實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)包括： 纖維蛋白原(fibrinogen，F(xiàn)g)含量、D-二聚體(D-dimer，DD)含量以及抗凝血酶Ⅲ(antithrombin Ⅲ，AT-Ⅲ)活性。觀察時(shí)相點(diǎn)為入組抗凝治療第1、3、5、7和11d。

主要觀察的安全性指標(biāo)是主要和次要出血事件: 主要出血事件指致死性或危及生命的出血或血紅蛋白降低需要輸血和(或)住院治療期間的嚴(yán)重出血，包括有癥狀的顱內(nèi)出血、腹膜后出血、眼內(nèi)出血等; 次要出血事件指僅記錄而不需要額外檢查及治療的出血。

5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié) 果

1 一般情況

兩組患者入組前在年齡、性別、病因分布、ISS評(píng)分、急性生理學(xué)和慢性健康(APACHE)Ⅱ評(píng)分以及感染相關(guān)器官衰竭評(píng)分(SOFA)上無顯著性差異(P>0.05)(表1)。

表1 兩組ISS評(píng)分、入組當(dāng)天APACHE Ⅱ與SOFA評(píng)分比較

組間比較：P>0.05

2 DVT與出血事件發(fā)生率

兩組患者經(jīng)抗凝治療后均無深靜脈血栓(deep vein thrombosis，DVT)發(fā)生。F組發(fā)生2例出血事件，均為次要出血事件，其中鼻出血1例，牙齦出血1例； L組發(fā)生7例出血事件，其中主要出血事件1例，為腹腔出血； 次要出血事件6例，其中皮下瘀血4例，牙齦出血2例。兩組出血事件發(fā)生率相比差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(表2)。

表2 兩組患者DVT與出血發(fā)事件發(fā)生率比較(%)

兩組比較：*P<0.05

3 MODS發(fā)生率與死亡率

F組4例患者治療期間診斷為MODS，其中2例患者因膿毒癥、MODS死亡； L組5例患者治療期間診斷為MODS，死亡3例，均死于膿毒癥、MODS。兩組死亡率比較沒有顯著性差異(表3)。

表3 兩組患者M(jìn)ODS發(fā)生率與死亡率比較(%)

組間比較：P>0.05

4 凝血指標(biāo)檢測(cè)

抗凝治療后兩組患者AT-Ⅲ和纖維蛋白原含量呈現(xiàn)上升趨勢(shì)，F(xiàn)組上升更快。兩組患者D-二聚體自抗凝治療后第5d出現(xiàn)明顯下降，且第5d和第7d兩組間比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(表4)。

表4 兩組患者凝血指標(biāo)比較

與1d組內(nèi)比較：*P<0.05，**P<0.01； 組間比較：#P<0.05

討 論

創(chuàng)傷感染患者由于創(chuàng)傷導(dǎo)致血管損傷、局部血流停滯、全身血液呈高凝狀態(tài)而易形成血栓，從而加重臟器功能損害，引發(fā)MODS，預(yù)后更差。研究表明，膿毒癥的主要特點(diǎn)之一是微循環(huán)功能障礙，其病理生理過程分為高凝狀態(tài)導(dǎo)致的血栓形成和血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙兩部分[2-3]，改善微循環(huán)高凝狀態(tài)和維護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能成為創(chuàng)傷感染患者重要治療方向。臨床抗凝治療常用藥物為普通肝素、低分子肝素和維生素K拮抗劑等?；沁_(dá)肝癸鈉是高選擇性抑制Xa因子的新一代抗凝藥物，對(duì)Ⅱa因子沒有作用，抗凝作用較為恒定，皮下注射后能快速、完全被吸收，迅速起效，半衰期為15～17h，每日給藥1次作用可維持24h，主要以原形通過腎臟排泄。本研究為保證研究個(gè)體用藥劑量的均一性，將嚴(yán)重腎功能衰竭患者排除在外。

創(chuàng)傷感染所致的凝血功能障礙與單純創(chuàng)傷相比存在很大不同。創(chuàng)傷休克性急性凝血功能障礙(acute coagulopathy of trauma shock，ACOTS)的早期機(jī)制主要由于組織損傷和低灌注所致[4-5]。但創(chuàng)傷感染患者機(jī)體炎癥免疫反應(yīng)紊亂，炎癥因子的刺激使組織因子表達(dá)增加，從而啟動(dòng)外源性凝血途徑，導(dǎo)致高凝狀態(tài)和纖溶抑制，循環(huán)中廣泛微血栓形成[6-7]。血液高凝導(dǎo)致纖維蛋白原活化形成纖維蛋白，因此D-二聚體水平可間接反映機(jī)體的凝血狀態(tài)。本研究發(fā)現(xiàn)治療第5d兩組患者D-二聚體明顯下降(組內(nèi)比較，P<0.01)，表明磺達(dá)肝癸鈉與低分子肝素對(duì)于改善創(chuàng)傷感染患者的高凝狀態(tài)，恢復(fù)機(jī)體正常的凝血與抗凝之間的動(dòng)態(tài)平衡具有重要作用。

本研究還發(fā)現(xiàn)磺達(dá)肝癸鈉在創(chuàng)傷感染患者高凝狀態(tài)的治療中出血風(fēng)險(xiǎn)明顯低于低分子肝素，這與磺達(dá)肝癸鈉只抑制游離的Xa因子、不延長PT和APTT以及不引起肝素誘發(fā)的血小板減少有關(guān)。越來越多的研究表明血小板變化趨勢(shì)與預(yù)后密切相關(guān)，而并不是反映早期凝血紊亂和彌漫性血管內(nèi)凝血(DIC)的指標(biāo)[8-9]。我們研究的結(jié)果顯示L組治療過程中血小板下降發(fā)生率明顯高于F組?？紤]到創(chuàng)傷感染時(shí)凝血功能障礙患者治療過程中部分患者出現(xiàn)血小板下降，需輸注血小板，是否需要接受手術(shù)治療又導(dǎo)致輸注血小板的指征不同，故本研究沒有納入血小板數(shù)量比較的數(shù)據(jù)，但是從發(fā)生例數(shù)來看，L組(7/18例)明顯高于F組(2/18例)，顯示磺達(dá)肝癸鈉較低分子肝素對(duì)血小板的影響更小。出血事件的發(fā)生情況與Mehta等[10]在急性冠脈綜合征患者進(jìn)行的研究中得到的結(jié)論類似。本研究中L組大出血1例，次要出血事件6例，F(xiàn)組僅2例患者發(fā)生次要出血事件。需要注意的是本研究中L組皮下瘀血發(fā)生率較高，對(duì)此，高戈和高春華[11]認(rèn)為除了二者藥理作用和半衰期不同以外，還和兩種藥物的注射裝置存在差異有關(guān)。

此外，大量的實(shí)驗(yàn)及臨床研究表明，凝血與炎癥之間存在網(wǎng)絡(luò)聯(lián)系，抗凝物質(zhì)特別是天然抗凝物質(zhì)具有抗炎效應(yīng)[12-13]。在本研究的臨床治療過程中我們也發(fā)現(xiàn)抗凝治療對(duì)于創(chuàng)傷感染患者高凝狀態(tài)治療的同時(shí)也促進(jìn)創(chuàng)傷感染的改善，大部分患者的炎癥反應(yīng)水平下降明顯。然而炎癥水平的下降與抗生素治療、局部壞死組織清除、引流以及集體免疫功能狀態(tài)都有直接關(guān)系，抗凝治療與炎癥反應(yīng)的關(guān)系有待于多中心、大樣本、隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步闡明。

參考文獻(xiàn)：

[1] Vincent JL,Moreno R,Takala J,et al.The SOFA (sepsis-related organ failure assessment) score to describe organ dysfunction/failure[J].Intensive Care Med,1996,22(7):707-710

[2] Wenzel RP.Treating sepsis[J].N Engl J Med,2002,347(13):966-967.

[3] Aird WC.The role of the endothelium in severe sepsis and multiple organ dysfunction syndrome[J].Blood,2003,101(10):3765-3777.

[4] 李百強(qiáng),孫海晨.創(chuàng)傷休克性急性凝血功能障礙研究進(jìn)展[J].中華創(chuàng)傷雜志,2013,29(7):671-672.

[5] 黎介壽，李幼生.重視戰(zhàn)創(chuàng)傷急性凝血功能障礙的早期診斷與治療[J].解放軍醫(yī)學(xué)雜志,2013,38(1):1-5.

[6] 姚詠明,欒櫻譯.提高對(duì)創(chuàng)傷感染及其并發(fā)癥的認(rèn)識(shí)[J].臨床急診雜志,2011,12(6):361-364.

[7] 李旭,馬曉春.膿毒癥內(nèi)皮細(xì)胞損傷和凝血功能障礙相關(guān)的生物標(biāo)記物[J].中國危重病急救醫(yī)學(xué),2011,23(2):117-120.

[8] 郭劍穎,韋文韜,呂慧艷.創(chuàng)傷后膿毒癥患者凝血紊亂及其與MODS評(píng)分的相關(guān)性研究[J].解放軍醫(yī)學(xué)雜志,2007,32(6):625-626.

[9] Cooper HA，Bowie EJ，Didisheim P，et al.Paradoxic changes in platelets and fibrinogen in chronically induced intravascular coagulation[J].Mayo Clin Proc,1971,46(8):521-523.

[10] Mehta SR,Granger CB,Eikelboom JW,et al.Efficacy and safety of fondaparinux versus enoxaparin in patients with acute coronary syndromes undergoing percutaneous coronary intervention: results from the OASIS-5 trial[J].J Am Coll Cardiol,2007,50(18):1742-1751.

[11] 高戈,高春華.磺達(dá)肝葵鈉和低分子肝素致皮下出血臨床觀察[J].實(shí)用藥物與臨床,2012,15(1):57-58.

[12] 劉宿,蔣耀光,葛衡江,等.低分子量肝素對(duì)兔創(chuàng)傷感染時(shí)凝血功能障礙的預(yù)防作用[J].中華創(chuàng)傷雜志,2011,27(3):257-263.

[13] Thijs LG.Coagulation inhibitor replacement in sepsis is a potentially useful clinical approach[J].Crit Care Med,2000,28(9S):S68-73.