曾天星 洪旭初

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)是異質(zhì)性的疾病，即使FEV1相同，患者的臨床表現(xiàn)、功能改變、影像學(xué)表現(xiàn)、疾病的演進(jìn)及對治療的反應(yīng)也存在明顯的差異[1]。早在1966年Burrows 和Charles Fletcher證明慢阻肺可表現(xiàn)為慢性支氣管炎為主或肺氣腫為主[2]。Ciba等[3]認(rèn)為慢阻肺是慢性支氣管炎，肺氣腫，哮喘亞型(持續(xù)氣流受限)的重疊。1995年美國胸科協(xié)會在慢阻肺管理聲明中也已明確指出慢性支氣管炎，肺氣腫，哮喘等都可導(dǎo)致COPD，并且相互間存在重疊[4]。然而GOLD2001全球策略把和疾病異質(zhì)性有關(guān)的關(guān)鍵方面刪掉了，將肺功能放在了優(yōu)先位置[5]。在當(dāng)時的臨床實(shí)踐中，藥物治療的有限選擇使識別患者不同的表型變得不必要。后來的研究發(fā)現(xiàn)FEV1不能反映疾病的復(fù)雜性，不能單獨(dú)用來評估疾病和指導(dǎo)治療。隨著該領(lǐng)域的研究指數(shù)級的增長，新的治療選擇被提了出來，也獲得了舊有藥物治療特定表型的新證據(jù)。GLOD2011全球策略采用了COPD的三維評價方法，包括改良的英國MRC呼吸困難指數(shù)(modified british medical research council,mMRC)，COPD評估測試(CODP assessment test,CAT)，不良預(yù)后的危險(氣流受限的程度，和/或急性加重的頻率)[6]。這一方法將癥狀和危險因素的觀念納入治療的決策，將COPD的治療原則向前推進(jìn)了一步。然而不是所有的患者對現(xiàn)有的治療藥物都有同樣的反應(yīng)，目前臨床工作中迫切需要新的方法將表現(xiàn)多樣的COPD患者群體進(jìn)行分類，區(qū)分診斷出對各種治療有不同反應(yīng)的亞組以指導(dǎo)治療。

表型(phenotype)是近年來COPD領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)，其定義為：與癥狀、急性加重、治療反應(yīng)、疾病進(jìn)展和死亡等臨床表現(xiàn)相關(guān)，可以體現(xiàn)COPD患者間差別的疾病特征[7]。經(jīng)典的慢性支氣管炎和肺氣腫兩個表型加上COPD-哮喘重疊型和頻繁加重型是一個簡單的患者分類方法，它們有共同的臨床特點(diǎn)，尤其是對治療具有相似的反應(yīng)[8]。

一、頻繁加重表型

Miravitlles等[9]研究證實(shí)了頻繁加重表型的存在。這些患者具有明顯的穩(wěn)定性，超過60%的第一年頻繁加重的患者在第二年仍有頻繁的加重，超過70%的患者在第三年仍反復(fù)加重。這種易感性并不依賴于氣流受限的程度，即使是肺功能2級的患者仍有22%的人經(jīng)歷頻繁的加重[10]。

頻繁加重定義為過去1年至少加重2次，并且前一次加重結(jié)束后至少間隔4周，沒有接受治療的則上次急性加重開始后間隔至少6周[9]。這主要是為了區(qū)分是新的急性事件還是治療失敗。

1. 慢性支氣管炎為主的頻繁加重表型：頻繁加重型多表現(xiàn)為慢性支氣管炎，主要特點(diǎn)是合并癥多，特別是合并心血管疾病[11]。氣道高分泌與氣道炎癥、細(xì)菌定植、呼吸道感染危險相關(guān)[8]。慢性咳嗽、排痰的患者急性加重的次數(shù)顯著高于非慢性咳嗽排痰的患者[12]。炎癥-感染學(xué)說是感染性急性加重的重要機(jī)制，下氣道定植的細(xì)菌過度增殖，促進(jìn)了氣道和全身炎癥反應(yīng)的發(fā)生，加重頻率上升[9]。病毒感染也促進(jìn)了氣道炎癥的加重，40%的急性加重和病毒感染有關(guān)[10]。所以旨在清除定植微生物的抗菌治療，以及抗炎和免疫調(diào)節(jié)治療可減少加重次數(shù)。

頻繁加重的患者吸入激素(inhaled corticosteroids,ICS)，尤其是和長效支氣管舒張劑聯(lián)用可顯著減少加重的次數(shù)[11，13]。ISOLDE研究表明對于FEV1<50%的患者，氟替卡松能顯著減少急性加重的次數(shù)[14]。一項(xiàng)薈萃分析結(jié)果表明，ICS能顯著減少支氣管肺泡灌洗液和支氣管活檢淋巴細(xì)胞計數(shù)，從而減輕氣道淋巴細(xì)胞性炎癥，而超過30%的GOLD 3～4階段的患者氣道存在淋巴濾泡增生[15]。

慢性支氣管炎、嚴(yán)重氣流受限(FEV1<50% predicted)和頻繁加重的亞組使用羅氟司特可減少急性加重次數(shù)[11]。羅氟司特是有抗炎作用的磷酸二酯酶抑制劑[16]，其可減少腫瘤壞死因子(tuncor necrosis factor-α,TNF-α)、白三烯(leukortiene B4/C4,LTB4/LTC4)、白細(xì)胞介素8(interleukin 8,IL8)的產(chǎn)生[17]。多個大規(guī)模隨機(jī)對照試驗(yàn)均證實(shí)羅氟司特能顯著改善中-重度慢阻肺患者肺功能和減少急性加重次數(shù)[18]。Fabbri的研究納入1580名中度-重度氣流受限且有慢性咳嗽和排痰史的患者，接受長效支氣管舒張劑為基礎(chǔ)的治療，同時隨機(jī)接受羅氟司特或者安慰劑治療6個月。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，羅氟司特聯(lián)合沙美特羅組，平均吸入支氣管舒張劑前和后，F(xiàn)EV1較基礎(chǔ)值分別提高49 ml和60 ml，聯(lián)合噻托溴銨組分別提高80 ml和81 ml，羅氟司特組加重頻率下降23.2%(P值均小于0.0001)。另一匯總分析發(fā)現(xiàn),羅氟司特聯(lián)合ICS的治療使急性加重頻率下降18.8%(與安慰劑相比，P=0.014)[19]。

因?yàn)檠装Y和細(xì)菌感染在COPD發(fā)病中的重要作用，大環(huán)內(nèi)酯類可能提供獨(dú)特的作用。大環(huán)類酯類兼有抗菌和抗炎-免疫調(diào)節(jié)作用，可以降低細(xì)菌負(fù)荷，增強(qiáng)中性粒細(xì)胞的吞噬作用，減少趨化因子、細(xì)胞因子的產(chǎn)生[20]。對一項(xiàng)納入203名重度氣流受限(FEV1%<50%)且頻繁加重的COPD患者的研究證實(shí)了阿奇霉素用于COPD長期管理可顯著減少急性加重的次數(shù)[21]。這些患者接受阿奇霉素(500 mg/次，3次/周，12個月)治療后，與基線資料比較，阿奇霉素治療能顯著降低急性加重次數(shù)(2.8±2.5vs. 6.8±2.8，P<0.001)，住院次數(shù)(1.4±1.5vs. 3.6±1.4，P<0.001)和累計年住院天數(shù)(25±32.2vs. 43.7±21.4，P=0.01)。銅綠假單胞菌定植的患者急性加重次數(shù)下降43%，住院次數(shù)下降47%。治療期間沒有觀察到顯著的不良事件，但該研究排除了合并不穩(wěn)定型心臟病的患者。Albert等[22]納入1142名COPD患者，在為期12個月的隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)中也報道了類似的結(jié)果。阿奇霉素組試驗(yàn)開始后至第一次加重的中位數(shù)時間為266 d，安慰劑組為174 d(P<0.001)。研究還發(fā)現(xiàn)阿奇霉素能減少細(xì)菌定植，但是耐大環(huán)類酯類病原微生物定植率增高。隨訪過程中兩組病死率和呼吸疾病病死率及心血管疾病病死率均沒有顯著的差別。該研究排除了靜息心率>100次/min，QT間期延長(校正QT>0.45 s)，正在使用延長QT間期藥物的患者。Suzuki等[23]和Seemungal等[24]在兩個為期1年的隨機(jī)對照試驗(yàn)中也證實(shí)了羅紅霉素治療能顯著減少急性加重的次數(shù)。

考慮到潛在病原微生物的作用，穩(wěn)定期使用抗生素作為預(yù)防或者治療慢性支氣管感染，可能會減少加重次數(shù)。PULSE試驗(yàn)研究了穩(wěn)定期COPD患者使用莫西沙星(400 mg×5 d，8周一個循環(huán))的療效[9]。結(jié)果顯示急性加重的風(fēng)險下降了20%，而細(xì)菌耐藥性并沒有顯著的增加。

2. 肺氣腫為主的頻繁加重表型：頻繁加重型也可表現(xiàn)肺氣腫為主[8]。與其他表型相比，肺氣腫為主的患者體重指數(shù)(body mass index,BMI)、FEV1、一氧化碳彌散功能(DLCO)均最低，呼吸困難最嚴(yán)重[1，25-26]。Carolan等[27]分析了COPDGene研究數(shù)據(jù)后發(fā)現(xiàn)，肺氣腫程度每增加5%，急性加重頻率增加1.2倍。肺過度充氣和生存率呈負(fù)相關(guān)，那些最大吸氣量/肺總量 (inspiratory capacity/total lung capacity,IC/TLC)值小于0.25的患者死亡風(fēng)險是該值大于0.25患者的3.15倍[9]。

CT可定量分析肺氣腫和氣體陷閉,最好以肺中部區(qū)域作為評價樣本[16]。COPDGene研究用吸氣相CT值小于-950HU的區(qū)域面積定量肺氣腫，呼氣相CT值小于-856HU區(qū)域面積定量氣體陷閉[28]。而Miniati[29]提出了無肺氣腫的高分辨率CT(high-resolution computed tomography,HRCT)標(biāo)準(zhǔn)：平均呼氣相CT值在正常范圍內(nèi)，且呼氣相CT值(HU)小于-900HU的區(qū)域不超過整個橫截面積的15%。最好的評估肺氣腫的肺功能參數(shù)是DLCO，它預(yù)測肺氣腫的敏感性及特異性均較高，而且與肺氣腫嚴(yán)重程度相關(guān)性好[30]。

肺氣腫為主的患者藥物治療的基礎(chǔ)是長效支氣管舒張劑，可加ICS[11]。支氣管舒張劑能減輕氣道阻塞，促進(jìn)肺排空，降低急性加重發(fā)生的過度充氣的閾值[10]。聯(lián)合使用不同類的支氣管舒張劑相比增加單藥的劑量更能提高療效，降低副作用發(fā)生的危險[6]。肺氣腫型還有另外的治療選擇，NETT試驗(yàn)中，嚴(yán)重肺氣腫的患者接受肺減容術(shù)治療，盡管整體的病死率并未減少，但是亞組分析發(fā)現(xiàn)上葉肺氣腫和低基線運(yùn)動能力的患者可獲得生存獲益[16]。

二、COPD哮喘重疊表型

Gibson和Simpson[31]將其定義為：氣流變異增加及不完全可逆氣流阻塞的表現(xiàn)。這一表型包括了吸煙的哮喘患者，及不可逆氣流阻塞的哮喘患者[32]。在超過對5000名年輕人為期10年的研究中，Miravitlles等[14]觀察到由年輕哮喘患者發(fā)展而來的COPD與非哮喘患者發(fā)展而來的慢阻肺具有不同。變應(yīng)性鼻炎、氣道高反應(yīng)、喘息、高血漿IgE濃度在重疊表型出現(xiàn)的頻率大[33]。重疊表型在慢性阻塞性肺疾病的患者中占了相當(dāng)比例。38%的慢阻肺患者痰嗜酸粒細(xì)胞增多，31.5%的患者支氣管舒張試驗(yàn)陽性[9]。加利福利亞大學(xué)Davis醫(yī)學(xué)中心報道重疊綜合征的患病率為19.9%，而且隨年齡增長患病率明顯升高，50～59歲為17.2%；60～69歲為37.0%；70歲以上為37.9%[34]。Zeki等[32]報道了50～59歲的慢阻肺患者中，23%為重疊綜合征，70～79歲的患者發(fā)病率則增加至52%。

重疊表型的患者預(yù)后較差，氣道高反應(yīng)的患者FEV1下降更快[32]。 COPD Gene的研究者M(jìn)egan Hardin發(fā)現(xiàn)重疊表型的患者表現(xiàn)為頻繁的急性加重[31]，西班牙EPI-SCAN流行病學(xué)研究也報道了相似的結(jié)論。美國NHANES Ⅲ 研究報道指出，與僅有哮喘或慢阻肺的患者相比，重疊表型患者的病死率增高[35]。

該型的診斷準(zhǔn)[33]：滿足2項(xiàng)主要標(biāo)準(zhǔn)，或者滿足1項(xiàng)主要標(biāo)準(zhǔn)加2次要標(biāo)準(zhǔn)。主要標(biāo)準(zhǔn)：支氣管舒張試驗(yàn)強(qiáng)陽性(FEV1增加大于等于15%且≥400 ml)；痰中有嗜酸粒細(xì)胞；40歲以前個人哮喘病史。次要標(biāo)準(zhǔn)：總IgE高；個人有過敏性疾病史，至少兩次支氣管舒張試驗(yàn)陽性(FEV1增加至少12%且至少200 ml)。

COPD-哮喘表型的患者對ICS反應(yīng)較好，不需考慮氣流阻塞的嚴(yán)重程度，可早期使用ICS，不同于哮喘治療的是ICS必須和長效支氣管舒張劑聯(lián)合使用[8，11，13]。氣流可逆(即使部分可逆)的患者氣道嗜酸粒細(xì)胞更多[9]。痰中有嗜酸粒細(xì)胞或支氣管舒張試驗(yàn)陽性的COPD患者對ICS的反應(yīng)更好[14，36]。激素抵抗不是劑量的問題，而是炎癥類型的問題，所以重疊表型的患者使用激素劑量應(yīng)依患者的癥狀控制情況，肺功能或者痰嗜酸粒細(xì)胞而調(diào)整，并且激素的撤藥需謹(jǐn)慎，因?yàn)榭赡軐?dǎo)致新的急性加重[33]。

氟替卡松/沙美特羅聯(lián)合治療COPD能獲得更大的支氣管舒張效應(yīng)，并且可使氣流阻塞可逆的患者獲得最大的支氣管舒張效應(yīng)，但同樣的聯(lián)合治療對肺氣腫為主的患者卻并沒有類似的肺功能改善[9]。當(dāng)癥狀惡化時，三種藥物的聯(lián)合方案(ICS+LABA+LAMA)也被推薦使用[13,33]。

三、急性加重期的表型

Carolan等[27]用聚類分析的方法定義了慢阻肺急性加重期的表型：①細(xì)菌感染為主：55%急性加重患者痰細(xì)菌培養(yǎng)呈陽性。痰白介素-1β(interleukin-1β)，C反應(yīng)蛋白(C reactive proteim,CRP)可作為這一類表型的生物標(biāo)記物。降鈣素原作為(procalcitonin,PCT)識別慢阻肺細(xì)菌性急性加重也顯示出了潛力[37]；②病毒感染為主: 29%急性加重表型和病毒感染有關(guān)，大多數(shù)是鼻病毒。血漿趨化因子配體10是鑒別病毒感染最好的生物標(biāo)志物；③嗜酸性粒細(xì)胞(eosnophils,Eos)為主：28%急性加重涉及痰Eos≥3%，與之相關(guān)的是外周血Eos≥2%；④非炎性急性加重。把感染性急性加重和伴慢性支氣管炎的急性加重聯(lián)系起來，Eos急性加重和COPD-哮喘重疊表型聯(lián)系起來，非炎性急性加重和伴肺氣腫的急性加重型聯(lián)系起來對COPD的診治具有重要的臨床意義，但尚需要進(jìn)一步的研究證實(shí)。

COPD是異質(zhì)性疾病，在臨床表現(xiàn)、生理學(xué)改變、影像學(xué)表現(xiàn)、氣道炎癥等方面存在諸多差異。基于這些重要的疾病特點(diǎn)可將患者分為不同的表型，以幫助判斷預(yù)后和指導(dǎo)治療。根據(jù)臨床表型的治療方法代表了向更加個體化的COPD管理治療方法的轉(zhuǎn)變。新的研究需要包括治療反應(yīng)的亞組分析，或者限制于特定的表型以探討有相同臨床特點(diǎn)的一組人群對治療的反應(yīng)。

參 考 文 獻(xiàn)

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