謝念林 曹 祥 嚴(yán)四軍 鄧波榮 徐紹敢

急性肺損傷(acute lung injury,ALI)及其嚴(yán)重階段急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome,ARDS)是臨床重癥監(jiān)護(hù)病房常見的并發(fā)癥之一，主要表現(xiàn)為進(jìn)行性呼吸窘迫和難以糾正的低氧血癥。據(jù)統(tǒng)計(jì)，即使在醫(yī)療水平較高的歐美等西方發(fā)達(dá)國(guó)家，其28 d病死率也高達(dá)32%[1-6]。迄今為止，還沒(méi)有明確的可以緩解和治療ALI/ARDS的有效方法。因此，研究和探索ALI/ARDS的保護(hù)治療措施具有重要的臨床意義。ALI/ARDS的主要發(fā)病機(jī)制之一是凝血和纖溶系統(tǒng)異常，以往有研究選擇抗凝劑肝素對(duì)ALI/ARDS進(jìn)行治療，但結(jié)果不盡相同[7-9]。為了進(jìn)一步明確肝素對(duì)ALI/ARDS的治療作用，本研究選用不同劑量的LMWH，采用霧化吸入的給藥途徑，對(duì)64例ALI/ARDS患者的臨床治療效果進(jìn)行了觀察。

對(duì)象與方法

一、研究對(duì)象

選擇2011年6月至2012年12月，醫(yī)院急診ICU收治的肺損傷評(píng)分≥3分的病例64例隨機(jī)分為3組: ①對(duì)照組；②低分子肝素(low molecular weight heparin,LMWH)低劑量霧化治療組，③LMWH高劑量霧化治療組。對(duì)照組20例，年齡49～78歲，平均(61.8±9.6)歲，男11例，女9例。LMWH低劑量霧化治療組22例，年齡48～81歲，平均(60.5±9.1)歲，男12例，女10例。LMWH高劑量霧化治療組22例，年齡50～79歲，平均(62.2±8.5)歲，男13例，女9例。原發(fā)病為：重癥肺炎17例，重癥膽管炎12例，重癥胰腺炎11例，膿毒癥11例，大手術(shù)術(shù)后8例，多發(fā)傷5例。三組患者年齡、性別、原發(fā)病等臨床資料比較均無(wú)顯著差異，具有可比性。

入選標(biāo)準(zhǔn)：患者均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸分會(huì)ALI/ARDS的診斷標(biāo)準(zhǔn)：①有發(fā)病的高危因素；②急性起病，呼吸頻數(shù)或呼吸窘迫；③低氧血癥，PaO2/FiO2<300 mmHg或200 mmHg；④胸部X線檢查兩肺浸潤(rùn)陰影；⑤肺毛細(xì)血管楔壓≤18 mmHg或臨床上能除外心源性肺水腫。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①妊娠、哺乳期者；②曾做過(guò)器官移植者；③48 h前應(yīng)用過(guò)抗凝藥物者；④存在增加出血傾向者[血小板(platelets,PLT )<30×109/L，有凝血功能紊亂者]；⑤有嚴(yán)重腦外傷、腦動(dòng)脈瘤、動(dòng)靜脈畸形病史及消化道出血者；⑥需實(shí)施血液凈化治療者；⑦嚴(yán)重慢性肝病者。

二、治療方案

對(duì)照組：常規(guī)治療原發(fā)病，早期給予廣譜強(qiáng)效抗生素抗感染，營(yíng)養(yǎng)支持，補(bǔ)充循環(huán)血容量、抑酸護(hù)胃、維持水電解質(zhì)酸堿平衡，穩(wěn)定內(nèi)環(huán)境、呼吸支持，防止并發(fā)癥等綜合治療。LMWH低劑量霧化治療組：在常規(guī)治療基礎(chǔ)上霧化吸入LMWH 5000 U，30 min/d，連續(xù)治療7 d。LMWH高劑量霧化治療組：在常規(guī)治療基礎(chǔ)上霧化吸入LMWH50 000 U，30 min/d，連續(xù)治療7 d。

三、觀察指標(biāo)

觀察治療前及7 d后以下指標(biāo)：①氧合指數(shù)(PaO2/FiO2)；②急性生理學(xué)和慢性健康評(píng)估(acute physiology and chronic health evaluation,APACHE)Ⅱ評(píng)分；③7 d病死率；④凝血功能如凝血酶原時(shí)間(prothrombin time,PT)、活化部分凝血酶原時(shí)間(activated partial thromboplastin time,APTT)。

四、操作方法

分別在診斷ALI/ARDS即時(shí)和治療第7天抽取動(dòng)脈血進(jìn)行血?dú)夥治鰴z測(cè)，計(jì)算氧合指數(shù)；由同一醫(yī)師行APACHEⅡ評(píng)分；采用COA·DATA2001型凝血分析儀，測(cè)定PT、APTT。

五、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié) 果

一、不同劑量LMWH霧化吸入對(duì)動(dòng)脈血氧合指數(shù)的影響

如圖1所示，治療前對(duì)照組、低劑量和高劑量LMWH霧化吸入治療組三組間PaO2/FiO2無(wú)顯著差異(P>0.05)。治療7 d后對(duì)照組PaO2/FiO2無(wú)顯著變化(P>0.05)，低劑量和高劑量LMWH霧化吸入治療組PaO2/FiO2均顯著升高(P<0.05)，但兩組間無(wú)顯著差異(P>0.05)。

注：*P<0.05 vs. 治療前

二、不同劑量LMWH霧化吸入對(duì)APACHEⅡ評(píng)分的影響

APACHE Ⅱ評(píng)分治療前在對(duì)照組、低劑量和高劑量LMWH霧化吸入治療組三組間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療7 d后低劑量和高劑量LMWH霧化吸入治療組APACHE Ⅱ評(píng)分均顯著低于治療前(P<0.05)，但兩組的治療后APACHE Ⅱ評(píng)分無(wú)顯著差異。而對(duì)照組APACHE Ⅱ評(píng)分治療前后無(wú)顯著變化(P>0.05)，見圖2。

注：*P<0.05 vs. 治療前

三、不同劑量LMWH霧化吸入對(duì)7 d病死率的影響

如表1所示，低劑量和高劑量LMWH霧化吸入治療組7d病死率均為(3/22例，13.6%)，均顯著低于對(duì)照組(5/20例，25%)。

表1 不同劑量LMWH霧化吸入對(duì)7 d病死率的影響

四、不同劑量LMWH霧化吸入對(duì)凝血功能的影響

對(duì)照組、低劑量和高劑量LMWH霧化吸入治療組三組間PT和APTT在治療前和治療后均無(wú)顯著差異(P>0.05)，且各組PT和APTT在治療前后也無(wú)顯著差異(P>0.05)，見圖3、4。

圖3 不同劑量低分子肝素霧化吸入對(duì)凝血酶原時(shí)間的影響

圖4 不同劑量低分子肝素霧化吸入對(duì)白陶土部分凝血酶原時(shí)間的影響

討 論

有關(guān)ALI/ARDS的肝素臨床治療，目前的研究較少且還沒(méi)有明確的結(jié)論。韓旭東等[10]選擇持續(xù)小劑量肝素靜脈給藥途徑，研究其對(duì)ALI/ARDS的治療效果，發(fā)現(xiàn)持續(xù)小劑量肝素治療嚴(yán)重膿毒癥患者ALI/ARDS可有效提高氧合指數(shù)，減輕患者炎癥反應(yīng)。肖金石等[11]的研究表明，LMWH皮下注射用于治療ALI/ARDS可以抑制炎性介質(zhì)釋放，改善氧合，降低病死率。查佳安等[12]采用皮下注射和霧化吸入對(duì)比的方式，研究了LMWH對(duì)ALI/ARDS的治療作用，發(fā)現(xiàn)兩種給藥方式均能改善氧合，降低全身炎癥反應(yīng)，降低患者的病死率，而治療效果兩組間未見明顯差別。當(dāng)然，也有結(jié)論不同的報(bào)道，Hofstra等[13]的研究結(jié)果就顯示肝素靜脈應(yīng)用未能降低ALI/ARDS患者的病死率。上述臨床研究的結(jié)果表明，肝素或LMWH可以通過(guò)不同的給藥途徑用于臨床ALI/ARDS患者的治療，但到迄今為止，其治療作用機(jī)制尚不明確。

本研究觀察了肝素治療對(duì)64例ALI/ARDS患者的臨床效果，鑒于LMWH較肝素具有抗凝作用更快速和持久，生物利用度高，半衰期長(zhǎng)，出血危險(xiǎn)性較低等特點(diǎn)，我們選擇LMWH作為治療藥物[14]；在給藥途徑上，由于霧化吸入給藥可以提高肺部藥物濃度，提高肺泡局部抗凝和纖溶效果并減少對(duì)全身凝血系統(tǒng)等的影響，我們選擇了局部霧化吸入給藥的方式[15-16]。另外，為了更詳細(xì)地了解給藥劑量對(duì)治療效果及副作用的影響，我們?cè)O(shè)計(jì)了高低兩種不同的給藥劑量。

研究結(jié)果表明，低劑量和高劑量LMWH霧化吸入治療ALI/ARDS患者，均可以提高PaO2/FiO2，降低APACHE Ⅱ評(píng)分及7 d病死率，提示LMWH霧化吸入給藥在本實(shí)驗(yàn)所應(yīng)用的劑量范圍內(nèi)對(duì)于ALI/ARDS患者均有改善氧合，降低病死率的治療效果。這可能與LMWH抑制微血管內(nèi)微血栓形成，同時(shí)促使已形成的微血栓溶解，從而達(dá)到改善微循環(huán)的作用機(jī)制相關(guān)[17]。研究結(jié)果還顯示，不同劑量的LMWH霧化吸入治療后，ALI/ARDS患者的PaO2/FiO2，APACHE Ⅱ評(píng)分及7 d病死率在高、低劑量組間無(wú)明顯差異，提示不同劑量(5000～50 000U，30 min/d，連續(xù)治療7 d)的LMWH霧化吸入均可以有效緩解ALI/ARDS患者的癥狀，改善預(yù)后。為了評(píng)價(jià)LMWH霧化吸入的副作用，我們也觀察了不同劑量LMWH霧化吸入后，ALI/ARDS患者凝血功能的變化情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)不同劑量的LMWH霧化吸入對(duì)于凝血酶原時(shí)間以及白陶土部分凝血酶原時(shí)間等凝血功能指標(biāo)均無(wú)顯著影響，提示使用高、低劑量的LMWH霧化吸入治療ALI/ARDS是安全的，不會(huì)引起明顯出血傾向。

采用大樣本的臨床資料研究發(fā)現(xiàn)，本研究所應(yīng)用的高、低劑量LMWH霧化吸入可以提高ALI/ARDS患者的PaO2/FiO2，降低APACHE Ⅱ評(píng)分及7 d病死率，且對(duì)凝血功能無(wú)明顯影響，提示這一方法用于治療ALI/ARDS可以改善氧合，降低病死率，臨床應(yīng)用安全，無(wú)嚴(yán)重并發(fā)癥，是一種有前景的臨床治療手段。但不同劑量LMWH霧化吸入對(duì)ALI/ARDS患者遠(yuǎn)期病死率、炎性反應(yīng)的影響及其相關(guān)機(jī)制，尚需進(jìn)一步的研究。

參 考 文 獻(xiàn)

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