陳素芹 高海燕 陳 晨 陸金春 郭東升

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)是臨床常見的呼吸系統(tǒng)疾病，以肺實質(zhì)、氣道及肺血管的慢性炎癥為基本病變，進行性發(fā)展可導(dǎo)致肺動脈高壓(plmonary hypertension, PH)、慢性肺源性心臟病和呼吸衰竭。預(yù)計至2020年COPD將成為全球第3大致死原因，同時也將位居世界疾病經(jīng)濟負擔(dān)的第5位[1]。腦鈉肽(brain natriuretic peptide, BNP)是反映心功能不全的一種心臟神經(jīng)激素，在調(diào)節(jié)體液平衡、血管張力及心血管功能方面具有重要作用[2-3]。研究表明，BNP對COPD合并肺動脈高壓的診斷、預(yù)后判斷有重要意義[4-5]。法舒地爾可以通過多種機制擴張血管，有效降低肺動脈高壓[6]。本研究旨在探討法舒地爾對COPD合并肺動脈高壓患者血漿BNP的影響。

資料與方法

一、 臨床資料

選擇2011年10月至2014年1月武警江蘇總隊南京醫(yī)院呼吸內(nèi)科收治的COPD急性加重(AECOPD)患者為研究對象，共80例，其中男43例，女37例，中位年齡為70.8歲。所有患者均簽署知情同意書。入選研究對象均滿足以下條件：①符合慢性阻塞性肺疾病診治指南制定的AECOPD入院標(biāo)準(zhǔn)[1]；②心臟彩色超聲心動圖(PHILIPS心悅IE33超聲診斷儀)檢查肺動脈收縮壓(pulmonary artery systolic pressure, PASP)>50 mmHg，左室射血分?jǐn)?shù)>50%。存在以下情況患者被排除：充血性心力衰竭、肺栓塞、腎功能不全、肝硬化、膿毒血癥、休克、昏迷。

二、 研究方法

80例COPD合并肺動脈高壓患者隨機分為2組，每組40例。對照組給予吸氧、抗感染、解痙平喘祛痰等常規(guī)治療，法舒地爾組在上述常規(guī)治療基礎(chǔ)上靜脈給予法舒地爾(天津紅日藥業(yè)生產(chǎn))30 mg溶于0.9%氯化鈉注射液100 ml靜脈滴注， 2次/d，連用14 d。2組患者入院后抽取靜脈血5 ml測定血漿BNP(雙抗體夾心免疫熒光法檢測)、動脈血氣(美國雅培公司i-STAT動脈血氣分析儀)、行心臟彩超檢查，14 d后復(fù)查，比較2組患者治療前、治療后血漿BNP、PASP、動脈血pH、PaO2、PaCO2、氧合指數(shù)(PaO2/FiO2)等相關(guān)數(shù)值的差異，計算2組患者治療前、治療后血漿BNP與PASP、動脈血pH、PaO2、PaCO2、PaO2/FiO2的相關(guān)系數(shù)。

三、 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS19.0統(tǒng)計軟件，計量資料均以表示，治療前后的比較采用t檢驗，相關(guān)性分析采用直線相關(guān)性分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一、2組患者治療前、治療后各指標(biāo)的比較

2組患者治療前、后各指標(biāo)比較見表1，對照組、法舒地爾組2組患者，治療前血漿BNP水平、PASP、動脈血pH、PaO2、PaCO2、 氧合指數(shù)等相關(guān)數(shù)值的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)；2組患者治療后，上述各項指標(biāo)之間的差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(t值分別為5.723、12.538、21.635、6.553、4.379、35.612，P均<0.05)；對照組患者治療后與治療前比較，上述各項指標(biāo)之間的差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(t值分別為11.771、6.397、5.862、15.722、3.126、32.587，P均<0.05)；法舒地爾組患者治療后與治療前比較，上述各項指標(biāo)之間的差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(t值分別為2.991、6.864、15.713、35.621、14.356、48.726，P均<0.05)。

表1 2組患者治療前、治療后各指標(biāo)的比較

注：與對照組治療前比較，aP<0.05；與對照組治療后比較，bP<0.05；與法舒地爾組治療前比較，cP<0.05；BNP：腦鈉肽；PASP:肺動脈收縮壓

二、2組患者治療前、治療后血漿BNP與其他指標(biāo)的相關(guān)系數(shù)比較

2組患者治療前、后血漿BNP與其他指標(biāo)的相關(guān)系數(shù)比較顯示，治療前、治療后對照組、法舒地爾組2組患者血漿BNP與PASP、動脈血PaCO2均呈正相關(guān)性，與動脈血pH、PaO2及氧合指數(shù)均呈負相關(guān)性，見表2。

表2 2組患者治療前、治療后血漿BNP與其他指標(biāo)的相關(guān)系數(shù)比較

注：PASP：肺動脈收縮壓

討 論

AECOPD患者由于缺氧、二氧化碳潴留等原因，導(dǎo)致肺動脈高壓。臨床工作中常常應(yīng)用心臟彩色超聲心動圖估測肺動脈壓力，目前以肺動脈收縮壓>50 mmHg確定為肺動脈高壓[7]。研究發(fā)現(xiàn)Rho /Rho 激酶信號通路的異常激活與肺血管收縮、結(jié)構(gòu)重建、導(dǎo)致肺動脈高壓有關(guān)[8]。Rho激酶介導(dǎo)低氧誘導(dǎo)的內(nèi)皮型一氧化氮合酶表達降低，使NO生成減少，導(dǎo)致血管收縮；而肺動脈高壓患者肺組織和肺動脈中Rho激酶活性多呈顯著增高[9-10]。Rho激酶抑制藥物法舒地爾可滲透進入血管平滑肌細胞，與ATP競爭Rho激酶催化區(qū)的ATP結(jié)合位點，特異性地阻斷Rho激酶活性，從而能有效擴張血管、降低肺動脈高壓發(fā)生。另外，法舒地爾可通過直接影響血管平滑肌細胞收縮、增殖, 改變內(nèi)皮衍生舒張因子與收縮因子之間的平衡、血管重構(gòu)以及炎癥反應(yīng)等機制起到治療肺動脈高壓，改善肺動脈高壓的進程等作用[6]。

BNP是反映心力衰竭的敏感指標(biāo)，同時也是肺動脈高壓的敏感指標(biāo)之一，與肺動脈高壓嚴(yán)重程度直接相關(guān)，BNP水平增高是診斷COPD合并肺動脈高壓的有力依據(jù)[11-12]。COPD合并肺動脈高壓時血漿BNP升高的可能機制包括[13-16]:①缺氧刺激血漿BNP的合成與分泌，缺氧可使肥大細胞、嗜酸性粒細胞、嗜堿性粒細胞等炎癥細胞被激活，使組胺、5-羥色胺等炎癥介質(zhì)釋放增加，引起血管收縮，導(dǎo)致肺動脈壓力升高；②BNP 的主要代謝場所為肺循環(huán)，由于COPD患者肺泡體積增大、肺大皰壓迫毛細血管，導(dǎo)致毛細血管受損，使肺臟對BNP清除能力下降；③由于COPD導(dǎo)致右下肺動脈橫徑、右室流出道內(nèi)徑及右室前壁厚度增加，肺動脈壓增高，造成右心室負荷增加，心室合成和分泌BNP量增加。

本研究結(jié)果顯示：對照組、法舒地爾組AECOPD患者，在排除心力衰竭的情況下，入院時均存在肺動脈高壓、Ⅱ型呼吸衰竭、呼吸性酸中毒，血漿BNP水平明顯升高；而且治療前、治療后2組患者血漿BNP與PASP、動脈血PaCO2均呈正相關(guān)性，與動脈血pH、PaO2及氧合指數(shù)均呈負相關(guān)性，表明AECOPD患者血漿BNP水平升高與患者缺氧、高碳酸血癥、呼吸性酸中毒、肺動脈壓力升高有關(guān)。本研究結(jié)果顯示： 2組患者治療前血漿BNP、PASP、動脈血pH、PaO2、PaCO2、氧合指數(shù)等相關(guān)數(shù)值的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義；但對照組治療前、后相比較，法舒地爾組治療前、后相比較，對照組與法舒地爾組治療后相比較，血漿BNP、PASP、動脈血pH、PaO2、PaCO2、氧合指數(shù)等相關(guān)數(shù)值的差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。說明法舒地爾可以降低COPD合并肺動脈高壓患者血漿BNP水平。

COPD急性加重患者血漿BNP水平升高與肺動脈壓力升高相關(guān)，法舒地爾可以降低COPD急性加重患者血漿BNP水平、降低肺動脈壓力，可能與其改善COPD急性加重患者缺氧、減輕二氧化碳潴留、糾正呼吸性酸中毒有關(guān)。本項研究僅為單中心、小樣本研究，入選病例數(shù)較少，如需獲得更確切的機制尚需進行多中心、大樣本的臨床研究。

參 考 文 獻

1 中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會慢性阻塞性肺疾病學(xué)組. 慢性阻塞性肺疾病診治指南(2007年修訂版)[J]. 中華結(jié)核和呼吸雜志, 2007, 30(1): 8-17.

2 Woods DR, Mellor A, Begley J, et al. Brain natriuretic peptide and NT-proBNP levels reflect pulmonary artery systolic pressure in trekkers at high altitude[J]. Physiol Res, 2013, 62(6): 597-603.

3 周學(xué)祿, 許明正, 徐鳳娟, 等. 原發(fā)性高血壓舒張功能不全患者的血漿腦鈉肽濃度變化[J]. 西部醫(yī)學(xué), 2009, 21(11): 1922-1923,1925.

4 Chi SY, Kim EY, Ban HJ, et al. Plasma N-terminal pro-brain natriuretic peptide: a prognostic marker in patients with chronic obstructive pulmonary disease[J]. Lung, 2012, 190(3): 271-276.

5 宮姝寧, 樸 商, 王玉紅, 等. N-端腦鈉肽前體濃度測定對慢性阻塞性肺疾病及肺心病患者右心功能的評估價值[J/CD]. 中華肺部疾病雜志： 電子版, 2014, 7(2): 198-199.

6 吳文匯, 張 銳. 法舒地爾治療肺動脈高壓研究[J]. 臨床藥物治療雜志, 2011, 9(1): 21-25.

7 Galiè N, Hoeper MM, Humbert M, et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension: the task force for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS), endorsed by the International Society of Heart and Lung Transplantation (ISHLT) [J]. Eur Heart J, 2009, 30(20): 2493-2537.

8 Loirand G, Guérin P, Pacaud P. Rho kinases in cardiovascular physiology and pathophysiology[J]. Circ Res, 2006, 98(3): 322-334.

9 Olson MF. Applications for ROCK kinase inhibition[J]. Curr Opin Cell Biol, 2008, 20(2): 242-248.

10 Do e Z, Fukumoto Y, Takaki A, et al. Evidence for Rho-kinase activation in patients with pulmonary arterial hypertension[J]. Circ J, 2009, 73(9): 1731-1739.

11 Medina AM, Marteles MS, Sáiz EB. Prognostic utility of NT-proBNP in acute exacerbations of chronic pulmonary diseases[J]. Eur J Intern Med, 2011, 22(2): 167-171.

12 Nishimura K, Nishimura T, Onishi K, et al. Changes in plasma levels of B-type natriuretic peptide with acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease[J]. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis, 2014, 9: 155-162.

13 Kragelund C, Gr?nning B, K?ber L, et al. N-terminal pro-B-type natriuretic peptide and long-term mortality in stable coronary heart disease[J]. N Engl J Med, 2005, 352(7): 666-675.

14 Bibbins-Domingo K, Gupta R, Na B, et al. N-terminal fragment of the prohormone brain-type natriuretic peptide (NT-proBNP), cardiovascular events,and mortality in patients with stable coronary heart disease[J]. JAMA, 2007, 297(2): 169-176.

15 Song BG, Jeon ES, Kim YH, et al. Correlation between levels of N-terminal pro-B-type natriuretic peptide and degrees of heart failure[J]. Korean J Intern Med, 2005, 20(1): 26-32.

16 Leuchte HH, Baumgartner RA, Nounou ME, et al. Brain natriuretic peptide is a prognostic parameter in chronic lung disease[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2006, 173(7): 744-750.