★ 齊玉潔 蘇春壽 曾石森 祝美珍

(1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)2011級(jí)碩士研究生 廣西 南寧 530001；2.廣西中醫(yī)藥大學(xué) 廣西 南寧 530001)

腦梗塞是指由于腦動(dòng)脈粥樣硬化、血管內(nèi)膜損傷導(dǎo)致腦動(dòng)脈管腔狹窄，因多種因素使局部血栓形成，使動(dòng)脈狹窄加重或完全閉塞，導(dǎo)致腦組織缺血、缺氧、壞死，引起神經(jīng)功能障礙的一種腦血管疾病[1]。近年來(lái)，腦卒中已經(jīng)成為當(dāng)今世界致死、致殘的最主要疾病之一，嚴(yán)重危害著老年人的健康。流行病學(xué)資料表明[2]，腦血管病在人口死因順序中居第1、2位。與西方發(fā)達(dá)國(guó)家相比，我國(guó)的腦血管病的發(fā)病率和死亡率明顯升高，其中以腦梗塞為主，約為25%～45%[3]，且近年來(lái)腦梗塞患者持續(xù)增加，嚴(yán)重的影響了患者的生活質(zhì)量。腦梗塞屬于中醫(yī)學(xué)“中風(fēng)”范疇，多發(fā)于中老年人，是由臟腑功能失調(diào)，或氣血素虛，加之勞倦內(nèi)傷、憂思惱怒、飲食不節(jié)、用力過(guò)度導(dǎo)致氣血失調(diào)、腦脈痹阻。中醫(yī)藥在缺血性中風(fēng)的防治中起到了重要的作用。氣虛血瘀是本病的主要病機(jī)，故采用益氣活血化瘀法治療該病的研究近年來(lái)得到普遍認(rèn)可[4]。補(bǔ)氣活血的代表方補(bǔ)陽(yáng)還五湯由當(dāng)歸、川芎、地龍、桃仁、紅花、赤芍、黃芪7味中藥組成，具有益氣活血、化瘀通絡(luò)之功效；血塞通注射液是用中藥三七提取精制而成，中藥三七活血化瘀、化瘀而不傷正氣。經(jīng)藥效學(xué)、臨床研究[5]證明該藥具有改善微循環(huán)、抗炎、清除自由基、保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞的作用，并降低血粘度、擴(kuò)張血管、增加血流量、抑制血小板聚集和血栓形成。本研究系統(tǒng)回顧了補(bǔ)陽(yáng)還五湯合血塞通治療缺血性中風(fēng)的臨床隨機(jī)對(duì)照研究，利用循證醫(yī)學(xué)Meta分析的方法，通過(guò)嚴(yán)格的系統(tǒng)評(píng)價(jià)和分析，評(píng)價(jià)該法治療腦梗塞的臨床療效及其安全性。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 隨機(jī)、半隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；無(wú)論是否采用盲法，不受語(yǔ)種及發(fā)表類型限制。

1.1.2 研究對(duì)象 納入病例為住院患者，已明確診斷為中風(fēng)或缺血性腦梗塞，有明確的中醫(yī)病名診斷標(biāo)準(zhǔn)(中風(fēng))和/或西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)(腦梗塞、腦血栓形成)，且為教科書或省級(jí)以上學(xué)術(shù)會(huì)議制定的、較為公認(rèn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)，臨床診斷并全部經(jīng)CT和/或MRI等影像學(xué)證實(shí)。

1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)納入患者包括外傷、腦出血、顱內(nèi)血管畸形、顱外段動(dòng)靜脈疾病等所致的腦血管疾??；(2)試驗(yàn)措施受其他藥物治療干擾，或者是采用了藥物配合針灸、康復(fù)或其他影響藥物療效評(píng)定的治療措施；(3)病例資料不完整，或?qū)γ撀洳±裏o(wú)詳細(xì)記錄者。

1.1.4 干預(yù)措施 試驗(yàn)組為補(bǔ)陽(yáng)還五湯加減聯(lián)合血塞通注射液，包含不同生產(chǎn)廠商生產(chǎn)的原材料相同或相似的制劑與安慰劑、空白對(duì)照或其他藥物比較。

1.1.5 結(jié)局指標(biāo) 主要結(jié)局指標(biāo)包括總有效率、神經(jīng)功能改善狀況、不良反應(yīng)；次要結(jié)局指標(biāo)包括血液流變學(xué)、血脂等。

1.2 檢索策略

1.2.1 計(jì)算機(jī)檢索 計(jì)算機(jī)檢索Cochrane圖書館(CENTRAL,2013年第9期)、MEDLINE(PubMed，1980.06-2013.06)、EMbase(1976.06-2013.06)和中文數(shù)據(jù)庫(kù)包括中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI，1980.06-2013.06)、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(維普，1980.03-2013.09)、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP,1989.05-2013.09)、萬(wàn)方醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)(1989.03-2013.09)和中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM，1980.05-2013.09)。檢索式參照Cochrane Handbook 5.0，英文數(shù)據(jù)庫(kù)以“stroke OR apoplexy AND BuyanghuanwuTang OR Buyanghuanwu Decoction AND Xuesaitong”為檢索詞。中文數(shù)據(jù)庫(kù)以“腦梗塞”O(jiān)R“缺血性中風(fēng)”O(jiān)R“腦血管意外”O(jiān)R“腦梗死”AND“補(bǔ)陽(yáng)還五湯”AND“血塞通”為檢索詞。

1.2.2 手工檢索 檢索學(xué)術(shù)會(huì)議論文集，并在臨床試驗(yàn)報(bào)告論文或綜述的參考文獻(xiàn)中追蹤查閱相關(guān)研究。

1.2.3 其他檢索 檢索http://www.clinicaltrials.gov/臨床試驗(yàn)注冊(cè)網(wǎng)站。

1.3 質(zhì)量評(píng)價(jià)和數(shù)據(jù)提取 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.1.2版本評(píng)價(jià)納入研究的質(zhì)量。由兩名研究者閱讀原始文獻(xiàn)題目、摘要，剔除與題目(包括疾病類型、干預(yù)措施)無(wú)關(guān)及非隨機(jī)試驗(yàn)，獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、評(píng)價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量、提取數(shù)據(jù)資料并交叉核對(duì)，意見(jiàn)不一致時(shí)通過(guò)討論解決。如果文中信息不全或信息不清楚，設(shè)法與原始研究作者聯(lián)系獲取信息。資料提取表包括：一般情況、方法學(xué)、受試對(duì)象、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)、數(shù)據(jù)分析及結(jié)果。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 納入研究有足夠相似性時(shí)，采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供RevMan5.1軟件進(jìn)行Meta分析。我們首先對(duì)納入研究進(jìn)行異質(zhì)性分析，采用χ2檢驗(yàn)分析統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，顯著水平設(shè)定為P=0.01，即P<0.10時(shí)研究結(jié)果間存在異質(zhì)性；同時(shí)采用I2對(duì)異質(zhì)性進(jìn)行定量分析，其顯著性水平設(shè)定為50%，即I2>50%時(shí)，研究結(jié)果間的異質(zhì)性較大；無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性研究結(jié)果之間的合并分析采用固定效應(yīng)模型(fixed effects model)，反之，有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性研究結(jié)果之間的合并分析采用隨機(jī)效應(yīng)模型(random effects mode1)。療效效應(yīng)量同時(shí)采用區(qū)間估計(jì)和假設(shè)檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用相對(duì)危險(xiǎn)度(Relative risk,RR),度量衡相同的計(jì)量資料采用加權(quán)均數(shù)差(weighted mean difference，WMD)，兩者均以95%可信區(qū)間(confidence intervals，CI)。假設(shè)檢驗(yàn)用u檢驗(yàn)，用Z值和P值表示，顯著性水平設(shè)定為0.05，即P<0.05時(shí)表示不用療法的療效差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。存在低質(zhì)量研究時(shí)采用敏感性分析檢測(cè)Meta一分析統(tǒng)計(jì)結(jié)果的穩(wěn)定性，采用倒漏斗圖(funnel plot analy-sis)分析潛在的發(fā)表偏倚[6]。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果 共檢索出相關(guān)文獻(xiàn)96條，根據(jù)題目、摘要和全文等信息篩除，排除明顯不相關(guān)文獻(xiàn)、動(dòng)物試驗(yàn)及綜述文章及不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文章90篇，初步納入7個(gè)試驗(yàn)。其中1個(gè)試驗(yàn)屬于臨床病例報(bào)道，試驗(yàn)隨機(jī)分組結(jié)果組間樣本數(shù)相差較大且未描述，未對(duì)基線可比性進(jìn)行描述，另1個(gè)試驗(yàn)未具體闡述補(bǔ)陽(yáng)還五湯觀察組有效率分析，以上均可剔除最終納入5個(gè)試驗(yàn)[7-11]，共631例患者。其中觀察組328例，對(duì)照組303例，所有納入文獻(xiàn)研究地點(diǎn)都在中國(guó),均為中文文獻(xiàn)。所有納入研究均有明確公認(rèn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)，所有患者均經(jīng)CT或MRI確診。所有研究均未明確病例脫落或剔除標(biāo)準(zhǔn)。

2.2 納入研究特征 見(jiàn)表1。

2.3 納入研究質(zhì)量評(píng)價(jià) 5個(gè)試驗(yàn)均描述采用隨機(jī)分組，但是均未闡述具體的隨機(jī)分組方法，所納入試驗(yàn)均對(duì)基線進(jìn)行了比較，但均未報(bào)告是否實(shí)施分配隱藏及使用盲法，所納入試驗(yàn)治療時(shí)間為10天3個(gè)月，但均未報(bào)道隨訪情況及有無(wú)不良反應(yīng)。采用Jadad評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)對(duì)每篇文章的方法學(xué)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，得分均小于3分，屬低質(zhì)量文獻(xiàn)。綜上所述，故不能排除存在偏倚的可能性，見(jiàn)表2。

表1 納入試驗(yàn)的基本特征

表2 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.4 療效評(píng)價(jià)

2.4.1 總有效率 共有5個(gè)試驗(yàn)進(jìn)行了補(bǔ)陽(yáng)還五湯加減聯(lián)合血塞通治療腦梗塞與對(duì)照組總有效率的比較。5個(gè)研究結(jié)果間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.65，I2=0%)，總有效率的Meta分析結(jié)果顯示，總有效率[RR=1.17，95%CI(1.09，1.25)]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示補(bǔ)陽(yáng)還五湯加減聯(lián)合血塞通治療腦梗塞優(yōu)于對(duì)照組(具體分析結(jié)果如圖1)，提示Meta分析結(jié)果穩(wěn)定。漏斗圖分析如圖2所示。該漏斗圖左右不對(duì)稱，提示可能存在偏倚。敏感性分析：抽取任一研究結(jié)果后，重新進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，結(jié)果無(wú)逆轉(zhuǎn)，提示Meta分析結(jié)果穩(wěn)定。

圖1 補(bǔ)陽(yáng)還五湯加減聯(lián)合血塞通治療腦梗塞總有效率的Meta分析森林圖

圖2 補(bǔ)陽(yáng)還五湯加減聯(lián)合血塞通治療腦梗塞總有效率的Meta分析漏斗圖

2.4.2 神經(jīng)功能缺損改善情況 共有2個(gè)試驗(yàn)進(jìn)行了神經(jīng)功能缺損評(píng)分，均依據(jù)全國(guó)第4屆腦血管病會(huì)議制定的標(biāo)準(zhǔn)[12]進(jìn)行評(píng)定。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果I2=77%，故使用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析[MD=2.74，95%CI(0.03，5.45)]，提示補(bǔ)陽(yáng)還五湯加減聯(lián)合血塞通注射液對(duì)改善腦梗塞患者的神經(jīng)功能缺損情況優(yōu)于對(duì)照組。敏感性分析：抽取任一研究結(jié)果后，重新進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，結(jié)果無(wú)逆轉(zhuǎn)，提示Meta分析結(jié)果穩(wěn)定。

圖3 補(bǔ)陽(yáng)還五湯加減聯(lián)合血塞通治療腦梗塞神經(jīng)功能缺損改善的Meta分析森林圖

2.4.3 其他 所納入文獻(xiàn)只有1篇對(duì)患者治療前后血液流變學(xué)指標(biāo)及血脂等進(jìn)行比較，觀察組治療后各項(xiàng)指標(biāo)均有顯著進(jìn)步，對(duì)照組個(gè)別指標(biāo)有顯著進(jìn)步。經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，P<0.05，說(shuō)明使用補(bǔ)陽(yáng)還五湯加減聯(lián)合血塞通治療腦梗塞對(duì)血液流變學(xué)及血脂等指標(biāo)有改善。

3 結(jié)論

本系統(tǒng)評(píng)價(jià)研究提示，補(bǔ)陽(yáng)還五湯加減聯(lián)合血塞通注射液對(duì)腦梗塞有一定的治療效果，并有助于改善患者神經(jīng)功能恢復(fù)情況。但是由于納入試驗(yàn)設(shè)計(jì)存在很多不足，描述有“隨機(jī)分組”的試驗(yàn)并非都是真正科學(xué)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，納入研究均未提及隨機(jī)方法如何實(shí)施，故不能排除隨機(jī)方法有誤或不嚴(yán)謹(jǐn)?shù)目赡苄裕也浑[藏分配方案可能直接導(dǎo)致選擇性偏倚；研究均未描述失訪、退出及依從性，但是從納入研究提供的數(shù)據(jù)來(lái)看，觀察組和對(duì)照組治療前后的例數(shù)相等，可能未發(fā)生退出與失訪。如本系統(tǒng)評(píng)價(jià)納入的5個(gè)研究均未進(jìn)行隨訪，有研究[13]認(rèn)為，腦卒中患者神經(jīng)功能損傷后自然恢復(fù)可持續(xù)到發(fā)病后五六個(gè)月，因而對(duì)其干預(yù)措施療效的評(píng)價(jià)應(yīng)至少隨訪3個(gè)月或半年，因此無(wú)法評(píng)價(jià)該治療方法對(duì)患者遠(yuǎn)期神經(jīng)功能恢復(fù)情況的影響；而且療效判定指標(biāo)不合理，很多量表正在研究中，而生活質(zhì)量主觀性比較大，難以準(zhǔn)確測(cè)定和評(píng)定。

故綜上所述，基于當(dāng)前的證據(jù)和納入試驗(yàn)質(zhì)量存在各種偏倚等因素，補(bǔ)陽(yáng)還五湯加減聯(lián)合血塞通治療腦梗塞的安全性及遠(yuǎn)期療效尚不能得出明確結(jié)論。由于納入試驗(yàn)方法質(zhì)量低下和可能存在發(fā)表偏倚，使本系統(tǒng)評(píng)價(jià)的證據(jù)強(qiáng)度不足，在不同程度上影響了結(jié)論的可靠性，有待進(jìn)一步進(jìn)行大量本、高質(zhì)量、多中心、設(shè)計(jì)合理的隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)來(lái)執(zhí)行正確合理的報(bào)告分析，以進(jìn)一步驗(yàn)證補(bǔ)陽(yáng)還五湯加減聯(lián)合血塞通注射液治療腦梗塞的療效。

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