金 燦，梁德帥，金煒華，蘇為科

(1．浙江工業(yè)大學(xué) 藥學(xué)院 綠色制藥技術(shù)與裝備教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，浙江 杭州 310014；2．臺州仙琚藥業(yè)有限公司，浙江 臨海 317024)

·制藥技術(shù)·

(2β,3α,5α,16α,17β)-2-(4-嗎啉基)-16-(1-吡咯烷基)-3,17-二羥基-雄甾烷的合成工藝改進(jìn)*

金 燦1，梁德帥1，金煒華2，蘇為科1

(1．浙江工業(yè)大學(xué) 藥學(xué)院 綠色制藥技術(shù)與裝備教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，浙江 杭州 310014；2．臺州仙琚藥業(yè)有限公司，浙江 臨海 317024)

以2α,3α,16α,17α-雙環(huán)氧-5α-17β-乙酰氧基-雄甾烷為原料，三氟甲磺酸鐿為催化劑，經(jīng)兩次環(huán)氧開環(huán)反應(yīng)合成了羅庫溴銨的關(guān)鍵中間體——(2β,3α,5α,16α,17β)-2-(4-嗎啉基)-16-(1-吡咯烷基)-3,17-二羥基-雄甾烷，總收率64%，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，13C NMR和ESI-MS確證。

羅庫溴銨；三氟甲磺酸鐿；(2β,3α,5α,16α,17β)-2-(4-嗎啉基)-16-(1-吡咯烷基)-3,17-二羥基-雄甾烷；藥物合成；工藝改進(jìn)

羅庫溴銨(Ⅰ)是荷蘭歐加農(nóng)公司開發(fā)的非去極化型骨骼肌松弛藥，臨床上做作為麻醉輔助用藥，主要用于麻醉時的氣管插管和手術(shù)中的肌肉松弛[1-2]。和同類藥物相比，Ⅰ具有起效快、副作用小等優(yōu)點(diǎn)[3-4]，是一個具有良好市場前景的藥物。

(2β,3α,5α,16α,17β)-2-(4-嗎啉基)-16-(1-吡咯烷基)-3,17-二羥基-雄甾烷(1)是合成Ⅰ的關(guān)鍵中間體，其合成方法主要有兩種：(1)以表雄酮為原料，經(jīng)消除、溴代、環(huán)氧化、吡咯烷取代、嗎啉取代、還原等六步反應(yīng)制得1[5-7]。該路線冗長，且試劑對環(huán)境不友好；(2)以2α,3α,16α,17α-雙環(huán)氧-5α-17β-乙酰氧基-雄甾烷(2)為原料，經(jīng)羧酸酯的水解、吡咯烷的環(huán)氧開環(huán)、羰基的還原和嗎啉的環(huán)氧開環(huán)等四步反應(yīng)制得1，總收率36.8%[8]。該路線簡單，已進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)，但存在收率低、吡咯烷和嗎啉用量大、嗎啉的環(huán)氧開環(huán)反應(yīng)時間長等缺點(diǎn)。

Scheme 1

本文對路線(2)進(jìn)行工藝改進(jìn)。以2為原料，三氟甲磺酸鐿為催化劑[9-11]，經(jīng)兩次環(huán)氧開環(huán)反應(yīng)合成了1(Scheme 1)，總收率64%，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，13C NMR和ESI-MS確證。并對工藝進(jìn)行了優(yōu)化。

改進(jìn)工藝的總產(chǎn)率由36.8%[8]提高至64%，吡咯烷用量由6eq．減少至3eq．，嗎啉用量由13eq．減少至6eq.，嗎啉開環(huán)反應(yīng)時間由72h減少至12h。

改進(jìn)工藝具有總產(chǎn)率高、試劑用量少、適于工業(yè)化生產(chǎn)等優(yōu)點(diǎn)。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1．1 儀器與試劑

WRS-1A型數(shù)字熔點(diǎn)儀(溫度未校正)；Varian-400MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))；Trace DSQ FINNIGSN型質(zhì)譜儀。

所用試劑均為分析純。

1．2 合成

(1)4的合成

在三口瓶中加入23.46g(10mmol)和甲醇35mL，于室溫攪拌使其呈乳白色懸濁液。加入NaOH 0.60g(15mmol)與水3mL，回流反應(yīng)30min。冷卻至35℃，加入Yb(OTf)3186mg(0.3mmol)，于40min內(nèi)滴加吡咯烷2.13g(30mmol)，滴畢，繼續(xù)反應(yīng)50min。反應(yīng)液轉(zhuǎn)移至燒杯，加冷水150mL，析出白色固體，過濾，濾餅用正己烷重結(jié)晶得白色固體42.49g，產(chǎn)率約71%，m.p．168℃～169℃；1H NMRδ:0.70(t,J=11.0Hz,1H),0.78(s,3H),1.91(s,3H),1.00～1.64(m,12H),1.79(s,6H),1.91(dd,J=15.1Hz,5.9Hz,2H),2.03～2.17(m,1H),2.59(d,J=6.0Hz,2H),2.74(t,J=10.7Hz,2H),2.86～2.96(m，1H),3.12(dd,J=13.8Hz,8.4Hz,2H)；13C NMRδ:13.06,14.08,20.19,23.39,26.95,28.21,29.11,30.80,32.12,34.64,36.38,38.30,47.08,50.83,51.93,52.27,54.06,69.11,76.68,77.00,77.32；ESI-MSm/z:358.3{[M+H]+}。

(2)1的合成

在三口瓶中加入43.57g(10mmol)，甲醇30mL和NaBH4950mg(25mmol),攪拌下于10℃反應(yīng)2h。反應(yīng)液轉(zhuǎn)移至燒杯，加水100mL，析出白色固體，過濾，濾餅用CH2Cl220mL溶解，水(3×10mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑得白色固體5。

在反應(yīng)瓶中加入5，Yb(OTf)3186mg(3mol%),嗎啉5.22g(60mmol)和水2mL，攪拌下回流反應(yīng)12h。減壓蒸除溶劑，殘余物用丙酮重結(jié)晶得淡黃色固體14.01g，產(chǎn)率90%，m.p．213℃～220℃；1H NMRδ:0.70(s,3H),0.72～0.83(m,3H),0.87(s,4H),1.05～1.18(m,2H),1.31～1.54(m,12H),1.68～1.92(m,6H),2.43(s,2H),2.52～2.60(m,4H),2.74(s,2H),2.92(q,J=8.7Hz,2H),3.37(d,J=8.0Hz,2H),3.68(s,3H),3.86(s,1H)；13C NMRδ:13.05,16.79,21.11,23.44,28.31,29.42,31.86,32.75,34.44,34.77,36.02,38.53,38.65,43.64,48.53,49.15,53.01,56.07,63.32,63.82,65.19,67.46,76.67,76.99,77.31,79.08；ESI-MSm/z:447.6{[M+H]+}。

2 結(jié)果與討論

2．1 合成4的反應(yīng)條件優(yōu)化

(1)催化劑種類及其用量對4產(chǎn)率的影響

僅改變催化劑和用量，其余反應(yīng)條件同1．2(1)，考察催化劑及其用量對4產(chǎn)率的影響，結(jié)果見表1。從表1可看出，使用傳統(tǒng)Lewis酸做催化劑時，產(chǎn)率還略有下降，可能是催化劑與反應(yīng)液中的水反應(yīng)而失活；在使用三氟甲磺酸鹽時，產(chǎn)率有了明顯提高，其中5mol%的Yb(OTf)3的催化效果最好；Yb(OTf)3用量為3mol%時，產(chǎn)率基本相同。最佳催化劑為Yb(OTf)3，用量為3mol%。

表1 催化劑及其用量對4產(chǎn)率的影響*Table1 Effects of catalysts and amount on the yield of 4

*反應(yīng)條件同1．2(1)

(2)吡咯烷用量和滴加速度對4產(chǎn)率的影響

以Yb(OTf)3(3mol%)為催化劑，其余反應(yīng)條件同1．2(1)，考察吡咯烷用量和滴加速度對4產(chǎn)率的影響，結(jié)果見表2。從表2可見，吡咯烷用量過小，反應(yīng)不完全；用量過大，使另一個環(huán)氧也開環(huán)，產(chǎn)生副產(chǎn)物，致使產(chǎn)率下降；3．0eq．的吡咯烷用量是較優(yōu)條件。

從表2還可見，滴加速度快慢決定了反應(yīng)中吡咯烷的即時濃度的大小，滴加時間為40min時，產(chǎn)率最高(70%)。

表2 吡咯烷用量和滴加速度對4產(chǎn)率的影響*Table2 Effects of pyrrolidine amount and titration rapid on yield of 4

*Yb(OTf)3(3mol%)為催化劑，其余反應(yīng)條件同1．2(1)

(3)反應(yīng)溫度和時間對4產(chǎn)率的影響

Yb(OTf)3(3mol%)為催化劑，吡咯烷3．0eq．，滴加時間40min，其余反應(yīng)條件同1．2(1)，考察反應(yīng)溫度和時間對4產(chǎn)率的影響，結(jié)果見表3。從表3可看出，在相同反應(yīng)條件下，于35℃反應(yīng)50min為較佳反應(yīng)條件，4的產(chǎn)率最高(71%)。

表3 反應(yīng)溫度和時間對4產(chǎn)率的影響*Table3 Effects of temperature and time on yield of 4

*Yb(OTf)3(3mol%)為催化劑，吡咯烷3．0eq．，滴加時間40min，其余反應(yīng)條件同1．2(1)

2．2 合成1的反應(yīng)條件優(yōu)化

(1)Yb(OTf)3和嗎啉用量對1收率的影響

反應(yīng)條件同1．2(2)，考察Yb(OTf)3和嗎啉用量對1產(chǎn)率的影響，結(jié)果見表4。從表4可看出，Yb(OTf)3用量為3mol%，嗎啉用量為6eq．時，產(chǎn)率較理想(90%)；繼續(xù)增加其用量，很難進(jìn)一步提高產(chǎn)率。

表4 Yb(OTf)3和嗎啉用量對1產(chǎn)率的影響*Table4 Effects of amount of Yb(OTf)3and morpholine on yield of 1

*反應(yīng)條件同1．2(2)

(2)反應(yīng)時間對1產(chǎn)率的影響

Yb(OTf)33mol%，嗎啉6eq．，其余反應(yīng)時間同1．2(2)，考察反應(yīng)時間對1產(chǎn)率的影響，結(jié)果見表5。從表5可看出，反應(yīng)12h時產(chǎn)率達(dá)最高(90%)；繼續(xù)延長反應(yīng)時間并不能提高產(chǎn)率。

表5 反應(yīng)時間對1產(chǎn)率的影響*Table5 Effects of reaction time on yields of 1

*Yb(OTf)33mol%，嗎啉6eq．，其余反應(yīng)條件同1．2(2)

綜上所述，合成4的最佳反應(yīng)條件為：以Yb(OTf)3(3mol%)為催化劑，吡咯烷3．0eq．，于35℃反應(yīng)50min，4的產(chǎn)率71%。

合成1的最佳反應(yīng)條件為：以Yb(OTf)3(3mol%)為催化劑，嗎啉6．0eq．，回流反應(yīng)12h,產(chǎn)率90%。

[1] Sparr H J,Beaufort T M,Fuchs-Buder T.Newer neuromuscular blocking agents-How do they compare with established agents[J].Drugs,2001,61(7):919-942.

[2] Karcioglu O，Arnold J.Succinyl-choline or rocuronium a meta-analysis of the effects on intubation conditions[J].International Journal of Clinical Practice,2006,60(12):1639-1646.

[3] McDonald P F，Sainsbury D A，Laing R J.Evaluation of the onset time and intubation conditions of rocuronium bromide in children[J].Anaesthesia and Intensive Care,1997,25(3):260-261.

[4] 龍躍,李準(zhǔn)民,易禮清.新型肌松藥-瑞庫溴銨、羅庫溴銨和順式阿曲庫銨的研究進(jìn)展[J].河南醫(yī)學(xué)研究，2006,15(3):267-271.

[5] Magni A.Process for preparing neuromuscular blocking agents and intermediates useful therefor[P].US 6090957，2000.

[6] 張龍濤，萬升標(biāo)，王詩璽，等.羅庫溴銨的合成方法研究[J].中國海洋大學(xué)學(xué)報(自然科學(xué)版)，2007,37(4)：147-150.

[7] 張永明，郭佳，熊濤，等.羅庫溴銨的合成研究[J].中國藥物化學(xué)雜志，2008,18(6)：434-438.

[8] Savage D S,Sleig T,Carlyle I G.Prepara-tion of 16-heterocyclyl-2β-morpholino-androstanes as neuromuscular blocking agents[P].EP 0287150，1988.

[9] Curini M,Epifano F,Marcotullio M C,etal.Ytterbium triflate promoted synthesis of 1,5-benzodiazepine derivatives[J].Tetrahedron Letters,2001,42(18):3193- 3195.

[10] Su WK,Jin C.Ytterbium triflate catalyzed friedel-crafts reaction:Facile synthesis of diaryl ketones[J].Synthetic Commu-nications,2004,34(23):4249-4256.

[11] Su W K,Jin C.First catalytic and green synthesis of aryl-(Z)-vinyl chlorides and its plausible addition-elimination mecha-nism[J].Organic Letters,2007,9(6):993-996.

ProcessImprovementontheSynthesisof(2β,3α,5α,16α,17β)-2-(4-morpholinyl)-16-(1-pyrrolidinyl)-androstan-3,17-diol

JIN Can1, LIANG De-shuai1, JIN Wei-hua2, SU Wei-ke1

(1．Key Laboratory for Green Pharmaceutical Technologies and Related Equipment of Ministry of Education,College of Pharmaceutical Science,Zhejiang University of Technology,Hangzhou 310014，China;2．Taizhou Xianju Pharmaceutical Co.,Ltd.,Linhai 317024，China)

A key intermediate of Rocuronium bromide,(2β,3α,5α,16α,17β)-2-(4-morpholinyl)-16-(1-pyrrolidinyl)-androstan-3,17-diol,was synthesized in total yield of 64% by two ring-opening reactions of epoxide using 2α,3α,16α,17α-di-epoxides-5α-17β-acetoxy-androstane as the raw material and ytterbium triflate as the catalyst.The structures were confirmed by1H NMR，13C NMR and ESI-MS.

Rocuronium bromide;ytterbium triflate;(2β,3α,5α,16α,17β)-2-(4-morpholinyl)-16-(1-pyrrolidinyl)-androstan-3,17-diol;drug synthesis;process improvement

2013-04-13；

2014-05-06

浙江省重點(diǎn)科技創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)——綠色制藥工藝科技創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)資助項(xiàng)目(2010R50043)

金燦(1981-)，男，漢族，浙江東陽人，副教授，碩士生導(dǎo)師，主要從事新藥開發(fā)、藥物合成工藝、綠色化學(xué)技術(shù)開發(fā)研究。Tel.0571-88871087，E-mail：jincan@zjut.edu.cn

蘇為科，教授，博士生導(dǎo)師，Tel.0571-88320752，E-mail：pharmlab@zjut.edu.cn

O621．3；R914．5

A

1005-1511(2014)04-0565-04