杜 婕，杜海堂，桑維鈞，張元富，潘發(fā)丹

(1．貴陽學(xué)院 化學(xué)系，貴州 貴陽 550005；2．貴州大學(xué) 農(nóng)學(xué)院，貴州 貴陽 550025)

·研究論文·

新型3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4-氨基-5-取代芐砜基-1,2,4-三唑的合成及其抑菌活性*

杜 婕1，杜海堂1，桑維鈞2，張元富2，潘發(fā)丹2

(1．貴陽學(xué)院 化學(xué)系，貴州 貴陽 550005；2．貴州大學(xué) 農(nóng)學(xué)院，貴州 貴陽 550025)

以3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4-氨基-5-巰基-1,2,4-三唑為原料，經(jīng)醚化和氧化反應(yīng)合成了11個新型的的3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-4-氨基-5-取代芐砜基-1，2，4-三唑(3a～3k)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR,IR,MS和元素分析表征。初步生物活性測試結(jié)果表明,在用藥量為50mg·L-1時,部分化合物對小麥赤霉菌、立枯菌、鐮刀菌和鏈格孢菌有一定的抑菌活性。

1,2,4-三唑砜;合成;抑菌活性

1,2,4-三唑及其衍生物是一類具有廣譜生物活性和藥理活性的五元芳香雜環(huán)化合物，如有抗菌[1-3]、抗癌[4]、抗炎[5]、抗驚厥[6]等。在農(nóng)藥方面，1,2,4-三唑類化合物主要用于殺菌劑，其中已有幾十個商業(yè)化的品種。

本課題組前期[7]的研究結(jié)果表明，在3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4-氨基-5-巰基-1,2,4-三唑的5-位引入芐基硫醚單元后，所得到的目標化合物表現(xiàn)出一定的抑菌活性。而砜類化合物在農(nóng)藥和醫(yī)藥領(lǐng)域也具有廣泛應(yīng)用顯示出殺菌和抗癌等生物活性[8-10]，目前已商品化的砜類農(nóng)藥有殺菌劑氧化萎銹靈、殺蟲劑氟蟲酰胺和除草劑磺草酮等。

為了尋找新的具有抑菌活性的1,2,4-三唑化合物，本文以3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4-氨基-5-巰基-1,2,4-三唑為原料，經(jīng)醚化和氧化反應(yīng)合成了11個新型的3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-4-氨基-5-取代芐砜基-1，2，4-三唑(3a～3k，Scheme 1),其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，IR，MS和元素分析表征。并測定了3a～3k對小麥赤霉菌、立枯菌、鐮刀菌和鏈格孢菌的抑制活性。

1 實驗部分

1．1 儀器與試劑

YRT-3型熔點儀(溫度未校正);INOVA-400MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑,TMS為內(nèi)標);Affinity-1型紅外光譜儀(KBr壓片);Agilent 1100LC-MSD-Trap型質(zhì)譜儀(ESI-MS)；Elementar Vario EL CUBE型元素分析儀。

2a～2k按文獻[7]方法合成；其余所用試劑均為分析純。

1．23a～3k的合成通法

在圓底燒瓶中加入2a～2k1mmol和無水乙醇20mL,攪拌下于室溫緩慢滴加鉬酸銨3.7g(3mmol)的H2O2(15mL)溶液,滴畢，于室溫反應(yīng)至終點(TLC跟蹤)。立即用飽和NaHSO3溶液淬滅反應(yīng),加水至體系中有大量白色沉淀析出,靜置,抽濾,濾餅用混合溶劑[V(DMF)∶V(EtOH)=1∶3]重結(jié)晶得白色晶體3a～3k。

3a：收率64%，m.p.196℃～197℃;1H NMRδ:3.91(s,9H),4.90(s,2H),4.95(s,2H),7.14～7.19(m,2H),7.32～7.36(m,1H),7.39(s,2H),7.41～7.46(m,1H);IRν:3365,3124,2972,1587,1434,1128cm-1;ESI-MSm/z:423.0{[M+H]+},445.0{[M+Na]+}；Anal.calcd for C18H19N4O5SF:C 51.18,H 4.53,N 13.26,S 7.59;found C 51.07,H 4.54,N 13.11,S 7.50。

3b：收率70%，m.p.141℃～143℃;1H NMRδ:3.78(s,3H),3.90(s,6H),3.91(s,3H),4.52(s,2H),4.71(s,2H),6.88(d,J=8.8Hz,2H),7.18(d,J=8.8Hz,2H),7.31(s,2H);IRν:3354,3205,2937,1587,1486cm-1;ESI-MSm/z:435.0{[M+H]+},457.1{[M+Na]+}；Anal.calcd for C19H22N4O6S:C 52.52,H 5.10,N 12.90,S 7.38;found C 52.46,H 4.98,N 12.82,S 7.42。

3c：收率52%，m.p.99℃～101℃;1H NMRδ:3.91(s,6H),3.92(s,3H),4.83(s,2H),5.09(s,2H),7.25(dd,J=8.4Hz,2.4Hz,1H),7.35(s,2H),7.46(d,J=8.0Hz,1H),7.50(d,J=2.0Hz,1H);IRν:3321,3199,2922,1591cm-1;ESI-MSm/z:473.0{[M+H]+}；Anal.calcd for C18H182N4O5SCl:C 45.67,H 3.83,N 11.84,S 6.77;found C 45.59,H 3.88,N 11.71,S 6.76。

3d：收率72%，m.p.143℃～144℃;1H NMRδ:3.89(s,6H),3.91(s,3H),4.44(s,2H),4.77(s,2H),7.18(s,1H),7.31(s,2H),7.36～7.46(m,4H);IRν:3344,3184,2924,1583cm-1;ESI-MSm/z:405.0{[M+H]+},427.0{[M+Na]+}；Anal.calcd for C18H20N4O5S:C 53.45,H 4.98,N 13.85,S 7.93;found C 53.21,H 4.84,N 13.77,S 7.84。

3e：收率78%,m.p.165℃～166℃;1H NMRδ:3.91(s,6H),3.92(s,3H),4.81(s,2H),4.84(s,2H),7.28(d,J=8.8Hz,2H),7.34(s,2H),7.38(d,J=8.0Hz,2H);IRν:3367,3192,2930,1585cm-1;ESI-MSm/z:439.0{[M+H]+}；Anal.calcd for C18H19N4O5SCl:C 49.26,H 4.36,N 12.77,S 7.31;found C 48.88,H 4.28,N 12.65,S 7.23。

3f：收率73%,m.p.143℃～145℃;1H NMRδ:3.83(s,6H),3.86(s,3H),5.01(s,2H),5.07(s,2H),6.97～7.01(m,2H),7.27～7.30(m,4H);IRν:3346,3201,2939,1589cm-1;ESI-MSm/z:423.0{[M+H]+},445.0{[M+Na]+}；Anal.calcd for C18H19N4O5SCl:C 51.18,H 4.53,N 13.26,S 7.59;found C 51.11,H 4.58,N 13.01,S 7.44。

3g：收率65%,m.p.185℃～186℃;1H NMRδ:3.91(s,6H),3.92(s,3H),4.86(s,2H),5.08(s,2H),7.31(dd,J=7.4Hz,1.2Hz,1H),7.37～7.41(m,3H),7.44(dd,J=7.6Hz,1.6Hz,1H),7.48(dd,J=8.2Hz,1.2Hz,1H);IRν:3352,3153,2933,1589cm-1;ESI-MSm/z:439.0{[M+H]+},461.0{[M+Na]+}；Anal.calcd for C18H19N4O5SCl:C 49.26,H 4.36,N 12.77,S 7.31;found C 49.05,H 4.28,N 12.62,S 7.25。

3h：收率67%,m.p.179℃～181℃;1H NMRδ:3.91(s,6H),3.92(s,3H),4.81(s,2H),4.85(s,2H),7.23～7.24(m,1H),7.31(s,1H),7.32(s,1H),7.34(s,2H),7.39～7.42(m,1H);IRν:3346,3190,2958,1585cm-1;ESI-MSm/z:439.0{[M+H]+},461.0{[M+Na]+}；Anal.calcd for C18H19N4O5SCl:C 49.26,H 4.36,N 12.77,S 7.31;found C 48.38,H 4.25,N 12.66,S 7.25。

3i：收率73%,m.p.158℃～159℃;1H NMRδ:2.27(s,3H),3.89(s,6H),3.91(s,3H),4.38(s,2H),4.71(s,2H),6.99(s,1H),7.06(d,J=7.2Hz,1H ),7.23～7.28(m,2H),7.30(s,2H);IRν:3327,3197,2933,1583cm-1;ESI-MSm/z:419.0{[M+H]+},441.0{[M+Na]+}；Anal.calcd for C19H22N4O5S:C 54.53,H 5.30,N 13.39,S 7.66;found C 54.42,H 5.27,N 13.26,S 7.48。

3j：收率69%,m.p.109℃～111℃;1H NMRδ:2.38(s,3H),3.89(s,6H),3.91(s,3H),4.33(s,2H),4.84(s,2H),7.04(d,J=7.2Hz,1H),7.14～7.18(m,1H),7.28～7.29(m,1H),7.31(s,2H),7.33～7.37(m,1H);IRν:3363,3280,2970,1589cm-1;ESI-MSm/z:419.0{[M+H]+},441.1{[M+Na]+}；Anal.calcd for C19H22N4O5S:C 54.53,H 5.30,N 13.39,S 7.66;found C 54.31,H 5.31,N 13.22,S 7.54。

3k：收率77%,m.p.125℃～127℃;1H NMRδ:2.36(s,3H),3.89(s,6H),3.91(s,3H),4.44(s,2H),4.72(s,2H),7.14(d,J=8.0Hz,2H),7.18(d,J=8.0Hz,2H),7.32(s,2H);IRν:3354,3292,2935,1589cm-1;ESI-MSm/z:419.0{[M+H]+},441.0{[M+Na]+}；Anal.calcd for C19H22N4O5S:C 54.53,H 5.30,N 13.39,S 7.66;found C 54.51,H 5.23,N 13.25,S 7.52。

2 結(jié)果與討論

2．13的表征

以3a為例對目標化合物進行結(jié)構(gòu)表征。在3a的IR譜中，3365cm-1和3124cm-1處的吸收峰歸屬N-H伸縮振動峰；1587cm-1附近吸收峰為雜環(huán)C=N伸縮振動峰。在3a的1H NMR譜圖中，3.91附近的單峰歸屬苯環(huán)上OCH3的9個氫質(zhì)子；4.90和4.95的單峰是硫醚亞甲基SCH2和雜環(huán)氨基NH2上兩個氫的質(zhì)子吸收峰；7.39處的單峰是3，4，5-甲氧基苯環(huán)上的兩個氫的質(zhì)子吸收峰；其它苯環(huán)的特征吸收峰的化學(xué)位移在7.14～7.46。3a的元素分析實測結(jié)果與理論計算值相符。

3a～3k的ESI-MS譜圖均出現(xiàn)強的準分子離子峰{[M+H]+}，這表明其結(jié)構(gòu)較為穩(wěn)定。其它化合物的結(jié)構(gòu)和3a類似，所有化合物的氫譜數(shù)據(jù)、質(zhì)譜數(shù)據(jù)和元素分析與其結(jié)構(gòu)相吻合。

2．23的抑菌活性

采用生長速率法測定3a～3k對病原菌菌絲生長的抑制作用。供試病原菌:小麥赤霉菌、立枯菌、鐮刀菌和鏈格孢菌；培養(yǎng)基：PDA(馬鈴薯、葡萄糖和瓊酯),測試用藥量為50mg·L-1。以商品化藥物丙環(huán)唑為對照藥劑，等量DMSO為空白對照。

將待測菌株接種在PDA平板上，于25℃培養(yǎng)3d，用內(nèi)徑為0．5mm的打孔器把菌落打成菌餅，在無菌操作下移植到含有不同藥劑的PDA平板上，在25℃恒溫下培養(yǎng)3d后用十字交叉法測量菌落直徑，計算相對抑菌率(表1)。

從表1可見，3a～3k對鏈格孢菌都表現(xiàn)出較明顯的抑制活性(>50%)。其中，3a和3g對鏈格孢菌的抑制率均為67.16%。

表1 3的抑菌活性*Table1 Inhibitory activities of 3

*c(3)=50mg·L-1

3 結(jié)論

合成了11個新型的的3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-4-氨基-5-取代芐砜基-1，2，4-三唑(3a～3k)。初步生物活性測試結(jié)果表明,在用藥量為50mg·L-1時,部分化合物對小麥赤霉菌、立枯菌、鐮刀菌和鏈格孢菌有一定的抑菌活性。3a和3g對鏈格孢菌的抑制率均為67.16%，但低于陽性對照藥丙環(huán)唑。

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SynthesisandFungicidalActivitiesofNovel3-(3,4,5-Trime-thoxyphenyl)-4-amino-5-substituted-benzylsulfone-1,2,4-thiazoles

DU Jie1，DU Hai-tang1，SANG Wei-jun2，ZHANG Yuan-fu2，PAN Fa-dan2

(1．Department of Chemistry,Guiyang College,Guiyang 550005，China；2．College of Agriculture,Guizhou University,Guiyang 550025，China)

Eleven novel 3-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-4-amino-5-substituted-benzylsulfone-1,2,4-thiazoles(3a～3k)were synthesized by etherification and oxidation using 3-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-4-amino-5-mercapto-1,2,4-triazole as the starting material.The structures were characterized by1H NMR,IR,MS and elemental analysis.The preliminary bioassay indicated that some compounds exhibited certain fungicidal activities againstGibberellazeae,Rhizoctoniasp,Fusariumsp,andAlernariasp．

1,2,4-triazole sulfone；synthesis；fungicidal activity

2014-05-06

貴州省科學(xué)技術(shù)基金資助項目{黔科合J字LKG[2013]02號};貴州省教育廳自然科學(xué)基金資助項目{黔科教[2008]050}

杜婕(1965-)，女，漢族，貴州貴陽人，講師，主要從事有機合成的研究。

杜海堂，教授，E-mail:haitangdu@163.com

O626

A

1005-1511(2014)04-0485-04