王江霞，王 盼，劉立云，張赫明，尚振華

(1. 河北科技大學(xué)化學(xué)與制藥工程學(xué)院，河北石家莊 050018；2. 石藥集團(tuán)中奇制藥技術(shù)(石家莊)有限公司，河北石家莊 050035)

阿哌沙班中間體的合成

王江霞1，王 盼1，劉立云2，張赫明2，尚振華1

(1. 河北科技大學(xué)化學(xué)與制藥工程學(xué)院，河北石家莊 050018；2. 石藥集團(tuán)中奇制藥技術(shù)(石家莊)有限公司，河北石家莊 050035)

阿哌沙班是一種新型口服抗凝血藥物。以對(duì)硝基苯胺和5-氯戊酰氯為原料，依次經(jīng)過(guò)酰化-環(huán)合、二氯化、縮合-消除、[3+2]環(huán)合-消除反應(yīng)合成阿哌沙班的關(guān)鍵中間體。該方法4步反應(yīng)總收率為58.1%，反應(yīng)所需原料易得，反應(yīng)條件溫和，反應(yīng)步驟短，產(chǎn)品純度高達(dá)99.5%(HPLC法)，為阿哌沙班的合成提供了原料。

抗凝血藥；阿哌沙班；中間體；合成

阿哌沙班(apixaban)化學(xué)名為4,5,6,7-四氫-1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-1H-吡唑并[3,4-C]吡啶-3-甲酰胺，作為一種新型口服抗凝血藥物，是由百時(shí)美施貴寶與輝瑞公司共同研發(fā)的Xa因子直接抑制劑，于2012年在美國(guó)上市。臨床研究證實(shí)，與依諾肝素相比，每天口服2次阿哌沙班對(duì)預(yù)防髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)后靜脈血栓栓塞療效更佳，且不會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)。由于阿哌沙班藥物安全性好，藥物相互作用的可能性小及其多種消除方式，有望用于患有肝病或腎臟功能損傷的特殊人群，因而有很大的市場(chǎng)前景[1-6]。

本文主要研究阿哌沙班的關(guān)鍵中間體(見(jiàn)圖1中化合物1)的合成，化合物1化學(xué)名稱為4,5,6,7-四氫-1-(4-甲氧基苯基)-6-(4-硝基苯基)-7-氧代-1H-吡唑并[3,4-C]吡啶-3-羧酸乙酯，文獻(xiàn)報(bào)道的化合物1的主要合成方法如圖1所示[7]。本文采用的合成路線是以廉價(jià)的對(duì)硝基苯胺為原料，在堿性條件下與5-氯戊酰氯經(jīng)過(guò)酰胺化-環(huán)合反應(yīng)得到化合物2，化合物2與五氯化磷進(jìn)行α-活潑氫的二氯化得到化合物3，化合物3與過(guò)量嗎啉進(jìn)行縮合-消除反應(yīng)得到化合物4，化合物4與化合物5經(jīng)[3+2]環(huán)合-消除反應(yīng)得到化合物1。合成路線如圖2所示。

圖1 文獻(xiàn)報(bào)道的化合物1的主要合成方法Fig.1 Main synthetic methods reported in the literature for compound 1

圖2 阿哌沙班中間體(化合物1)的合成Fig.2 Synthesis of apixaban intermediate(compound 1)

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1儀器和試劑

熔點(diǎn)由RY-Ⅰ型熔點(diǎn)測(cè)定儀(北京泰克儀器有限公司提供，溫度計(jì)未經(jīng)校正)測(cè)定；1H NMR由AVANCE Ⅱ型超導(dǎo)核磁共振波譜儀(500 MHz，瑞士Bruker公司提供)測(cè)定；IR由FTS-135型傅里葉紅外光譜儀(美國(guó)BIO-RAD公司提供)測(cè)定。

對(duì)硝基苯胺，5-氯戊酰氯，嗎啉，對(duì)甲氧基苯胺，2-氯乙酰乙酸乙酯，力德士化學(xué)技術(shù)有限公司提供；五氯化磷，上?？低鼗び邢薰咎峁惶妓徕?，氫氧化鉀，四丁基溴化銨，碘化鉀，濃鹽酸，亞硝酸鈉，醋酸鈉，四氫呋喃，氯苯，二氯甲烷，乙酸乙酯等，天津市永大化學(xué)試劑有限公司提供，分析純。

1.2實(shí)驗(yàn)方法

1.2.1 化合物2的合成

向反應(yīng)瓶中加入對(duì)硝基苯胺(20.0 g, 145 mmol)、氯苯(50 mL)和四氫呋喃(50 mL)，攪拌全溶后加入碳酸鉀水溶液(碳酸鉀(34.1 g, 247 mmol)溶于50 mL水中)，冰水浴降溫至10 ℃，滴加5-氯戊酰氯(27.0 g, 174 mmol)的四氫呋喃(20 mL)溶液，滴加過(guò)程中控制反應(yīng)瓶?jī)?nèi)溫度低于15 ℃。滴畢，控溫反應(yīng)3 h后TLC確定反應(yīng)完全。再向反應(yīng)瓶中加入四丁基溴化銨(2.33 g, 7.25 mmol)、碘化鉀(1.20 g, 7.25 mmol)和水(10 mL)，再加入氫氧化鉀水溶液(氫氧化鉀(24.4 g, 435 mmol)溶于50 mL水中)，室溫反應(yīng)1 h，再加熱至回流反應(yīng)2 h后TLC確定反應(yīng)完全。停止加熱，降至室溫后加入水(50 mL)和二氯甲烷(50 mL)，萃取分液，水洗有機(jī)層，加入無(wú)水硫酸鎂干燥，抽濾，濾液減壓蒸餾，所得粗品用乙醇重結(jié)晶，得26.4 g化合物2，收率為82.9%，熔點(diǎn)為97～98 ℃(文獻(xiàn)[8]：96～99 ℃)。1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ:8.23(d,J=8.8 Hz, 2H,Ar—H)；7.48(d,J=8.8 Hz,2H,Ar—H)；3.73(t,J=5.8 Hz,2H,Ar—N—CH2CH2CH2CH2—C=O)；2.61(t,J=6.5 Hz,2H,Ar—N—CH2CH2CH2CH2—C=O)；1.94～2.03(m, 4H, Ar—N—CH2CH2CH2CH2—C=O)。

1.2.2 化合物3的合成

向反應(yīng)瓶中加入化合物2(20.0 g, 90.9 mmol)和氯苯(100 mL)，室溫下緩慢加入五氯化磷(56.9 g, 273 mmol)，加熱至70 ℃反應(yīng)1 h后TLC確定反應(yīng)完全。停止加熱，將反應(yīng)液倒入碎冰(100 g)中，攪拌，靜置分液，有機(jī)層用碳酸氫鈉水溶液堿洗再水洗，加入無(wú)水硫酸鎂干燥，抽濾，濾液減壓蒸餾，所得粗品用乙酸乙酯重結(jié)晶，得23.0 g化合物3，收率為87.5%，熔點(diǎn)為134～136 ℃。1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ:8.26(d,J=8.9 Hz, 2H, Ar—H)； 7.48(d,J=8.9 Hz, 2H, Ar—H)； 3.83(t,J=6.2 Hz, 2H, Ar—N—CH2CH2CH2—)； 2.93～2.95(m, 2H, Ar—N—CH2CH2CH2—)； 2.27～2.32(m, 2H, Ar—N—CH2CH2CH2—)。

1.2.3 化合物4的合成

向反應(yīng)瓶中加入化合物3(10.0 g, 34.6 mmol)和嗎啉(50 mL)，加熱至回流反應(yīng)2 h后TLC確定反應(yīng)完全。停止加熱，降至室溫后加入水(50 mL)和二氯甲烷(50 mL)，萃取分液，水洗有機(jī)層，加入無(wú)水硫酸鎂干燥，抽濾，濾液減壓蒸餾，所得粗品用乙醇重結(jié)晶，得9.3 g化合物4，收率為89.1%，熔點(diǎn)為154～157 ℃(文獻(xiàn)[8]：158～160 ℃)。1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ:8.23(d,J=8.9 Hz, 2H, Ar—H)； 7.54(d,J=8.9Hz, 2H, Ar—H)； 5.74(t,J=4.1 Hz, 1H, =C—H)； 3.87(t, 2H, Ar—N—CH2CH2)； 3.83(t, 4H, N—CH2CH2—O)； 2.89(t, 4H, N—CH2CH2—O)； 2.55(q, 2H, Ar—N—CH2CH2)。

1.2.4 化合物5的合成

向反應(yīng)瓶中加入對(duì)甲氧基苯胺(15.0 g, 122 mmol)、濃鹽酸(36.1 g, 366 mmol)和水(30 mL)，冰水浴降溫至10 ℃，滴加亞硝酸鈉水溶液(亞硝酸鈉(10.1 g, 146 mmol)溶于15 mL水中)，滴畢，控溫反應(yīng)1 h，分批加入醋酸鈉(23.0 g, 281 mmol)，再滴加2-氯乙酰乙酸乙酯(19.1 g, 116 mmol)的乙酸乙酯(10 mL)溶液，滴畢，控溫反應(yīng)1 h后TLC確定反應(yīng)完全。加入乙酸乙酯，萃取分液，水洗有機(jī)層，加入無(wú)水硫酸鎂干燥，抽濾，濾液減壓蒸餾，所得粗品用乙酸乙酯重結(jié)晶，得20.6 g化合物5，收率為65.7%，熔點(diǎn)為90～92 ℃(文獻(xiàn)[9]：87～89 ℃)。1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ:8.28(s, 1H, N—H)； 7.16(d,J=8.9 Hz, 2H, Ar—H)； 6.88(d,J=8.9 Hz, 2H, Ar—H)； 4.37(q,J=7.1 Hz, 2H, COOCH2CH3)；3.79(s, 3H, Ar—OCH3)； 1.39(t,J=7.1 Hz, 3H, COOCH2CH3)。

1.2.5 化合物1的合成

向反應(yīng)瓶中加入化合物4(8.0 g, 26.4 mmol)、化合物5(8.1 g, 31.7 mmol)、碳酸鈉(8.4 g, 79.2 mmol)、碘化鉀(0.4 g, 2.64 mmol)、四丁基溴化銨(0.9 g, 2.64 mmol)和二氯甲烷(100 mL)，室溫反應(yīng)10 h后TLC確定反應(yīng)完全。向反應(yīng)瓶中緩慢滴加稀鹽酸至體系pH值為2～3，繼續(xù)室溫反應(yīng)2 h后TLC確定反應(yīng)完全。加入水(100 mL)，萃取分液，水洗有機(jī)層，加入無(wú)水硫酸鎂干燥，抽濾，濾液減壓蒸餾，所得粗品用乙酸乙酯重結(jié)晶，得10.4 g化合物1，收率為89.9%，熔點(diǎn)為206～211 ℃，HPLC 99.5%。1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ:8.22(d,J=8.9 Hz, 2H, Ar—H)； 7.50(d,J=8.9 Hz, 2H, Ar—H)； 7.44(d,J=8.9 Hz, 2H, Ar—H)； 6.92(d,J=8.9 Hz, 2H, Ar—H)； 4.46(q, 2H, COOCH2CH3)； 4.20(t,J=6.2 Hz, 2H, Ar—N—CH2CH2—)； 3.82(s, 3H, Ar—OCH3)； 3.38(t,J=6.2 Hz, 2H, Ar—N—CH2CH2—)； 1.43(t,J=7.0 Hz, 3H, COOCH2CH3)。

2 結(jié)果與討論

4,5,6,7-四氫-1-(4-甲氧基苯基)-6-(4-硝基苯基)-7-氧代-1H-吡唑并[3,4-C]吡啶-3-羧酸乙酯是合成阿哌沙班的關(guān)鍵中間體，文獻(xiàn)報(bào)道的化合物1的合成方法主要有2種，分別是以對(duì)硝基苯胺[8-13]和環(huán)戊酮肟[8]為原料。以環(huán)戊酮肟為原料的合成路線中會(huì)用到價(jià)格較貴的對(duì)氟硝基苯和碘化亞銅，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。以對(duì)硝基苯胺為原料的合成路線目標(biāo)是合成親偶極體(如化合物4和化合物4′)，再與1,3-偶極體(化合物5)發(fā)生[3+2]環(huán)合反應(yīng)得到目標(biāo)化合物1，此路線原料廉價(jià)易得、操作簡(jiǎn)單，基于文獻(xiàn)報(bào)道，通過(guò)優(yōu)化反應(yīng)條件，確定的實(shí)驗(yàn)方法如1.2所述。

2.1化合物2的合成結(jié)果

文獻(xiàn)報(bào)道的以對(duì)硝基苯胺為原料的化合物2的合成方法中，文獻(xiàn)[8]—文獻(xiàn)[12]通過(guò)將對(duì)硝基苯胺和叔胺有機(jī)堿加入到無(wú)水溶劑中，與5-氯戊酰氯反應(yīng)生成酰胺，繼續(xù)在反應(yīng)液中加入堿性很強(qiáng)的金屬有機(jī)堿(NaH)，該方法操作過(guò)程中需要嚴(yán)格控制無(wú)水，且產(chǎn)生氫氣，反應(yīng)條件苛刻，在放大過(guò)程中存在危險(xiǎn)性。文獻(xiàn)[12]和文獻(xiàn)[14]采用5-溴戊酰氯，在無(wú)機(jī)堿碳酸鉀和氫氧化鉀作用下發(fā)生酰胺化-環(huán)合反應(yīng)得到化合物2，反應(yīng)時(shí)間較長(zhǎng)(文獻(xiàn)[13]未報(bào)道，文獻(xiàn)[14]報(bào)道為6.5 h)，且5-溴戊酰氯相對(duì)于5-氯戊酰氯價(jià)格較貴，使生產(chǎn)成本增大。本文采用價(jià)格低廉的5-氯戊酰氯為酰胺化-環(huán)合試劑，在環(huán)合反應(yīng)階段，通過(guò)加入碘化鉀和提高反應(yīng)溫度縮短環(huán)合反應(yīng)時(shí)間(3 h)，縛酸劑選用無(wú)機(jī)堿碳酸鉀和氫氧化鉀，避免叔胺有機(jī)堿和金屬有機(jī)堿的使用，降低生產(chǎn)成本和操作危險(xiǎn)性。

2.2化合物3的合成結(jié)果

實(shí)驗(yàn)考察了反應(yīng)溫度對(duì)收率的影響，通過(guò)試驗(yàn)確定在70 ℃的條件下反應(yīng)1 h得到化合物3，收率為87.5%，較文獻(xiàn)值有較大提高(文獻(xiàn)[13]和文獻(xiàn)[14]是在53～55 ℃下反應(yīng)1.5 h得到化合物3，收率為75%左右)。

2.3化合物4的合成結(jié)果

化合物4與化合物4′都是親偶極體，均可與化合物5(1,3-偶極體)進(jìn)行[3+2]環(huán)合反應(yīng)得到化合物1。文獻(xiàn)[13]和文獻(xiàn)[14]中化合物4′的合成需用到催化劑氯化鋰和縛酸劑碳酸鋰，且需要在氮?dú)庀逻M(jìn)行?；衔?的合成在過(guò)量嗎啉中回流即可完成，且過(guò)量嗎啉可回收，降低生產(chǎn)成本，因此選用化合物4作為親偶極體[15]。

2.4化合物1的合成結(jié)果

文獻(xiàn)[7]報(bào)道的方法是以三乙胺作縛酸劑，四氫呋喃為溶劑，回流反應(yīng)14 h得到目標(biāo)產(chǎn)品，收率為76.6%。本文選用的縛酸劑為無(wú)機(jī)堿碳酸鈉，二氯甲烷作溶劑，在碘化鉀和四丁基溴化銨催化下室溫反應(yīng)10 h得到目標(biāo)產(chǎn)品，收率為89.9%，反應(yīng)條件溫和，后處理簡(jiǎn)單。

3 結(jié) 語(yǔ)

本文所提出的阿哌沙班關(guān)鍵中間體的制備方法中，是以廉價(jià)的對(duì)硝基苯胺為原料，與通用試劑5-氯戊酰氯在碳酸鉀和氫氧化鉀作用下經(jīng)酰胺化-環(huán)合反應(yīng)得化合物2，化合物2在五氯化磷作用下進(jìn)行α-活潑氫的二氯化得到化合物3，繼而與過(guò)量嗎啉進(jìn)行縮合-消除反應(yīng)得到化合物4，化合物4與化合物5發(fā)生[3+2]環(huán)合-消除反應(yīng)得到化合物1。該方法4步反應(yīng)總收率為58.1%(以對(duì)硝基苯胺計(jì)，文獻(xiàn)[11]為43.7%)，反應(yīng)所需原料易得，反應(yīng)條件溫和，反應(yīng)步驟短，產(chǎn)品純度高達(dá)99.5%(HPLC法)，為阿哌沙班的合成提供了原料。

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Synthesis of apixaban intermediate

WANG Jiangxia1, WANG Pan1, LIU Liyun2, ZHANG Heming2, SHANG Zhenhua1

(1.School of Chemical and Pharmaceutical Engineering, Hebei University of Science and Technology, Shijiazhuang Hebei 050018， China; 2. Zhongqi Pharmaceutical Technology (Shijiazhuang) Company Limited，CSPC，Shijiazhuang Hebei 050035， China)

Apixaban is a novel oral anticoagulant. Synthesis of apixaban intermediate from nitroaniline and 5-chloro-valeryl chloride is described through four steps, including acylation-cyclization, chlorination to the dichloro-intermediate, condensation-elimination of the chloro groups and [3+2] cyclization-elimination. The total yield of the 4-step procedure is 58.1%. The raw materials are easily available, the reaction steps are less, the reaction condition is mild, and the high product purity (by HPLC) reaches 99.5%. The procedure provides raw material for synthesis of apixaban.

anticoagulant; apixaban; intermediate; synthesis

2014-04-04；

2014-05-06；責(zé)任編輯：張士瑩

河北省百名優(yōu)秀創(chuàng)新人才支持計(jì)劃(Ⅱ)

王江霞(1989-)，女，河北藁城人，碩士研究生，主要從事藥物及藥物中間體合成方面的研究。

尚振華副教授。E-mail：zhenhuashang@126.com

1008-1542(2014)04-0334-05

10.7535/hbkd.2014yx04005

R914.5

A

王江霞，王 盼，劉立云，等.阿哌沙班中間體的合成[J].河北科技大學(xué)學(xué)報(bào),2014,35(4):334-338.

WANG Jiangxia, WANG Pan, LIU Liyun, et al.Synthesis of apixaban intermediate[J].Journal of Hebei University of Science and Technology,2014,35(4):334-338.