譚潔媚　李明毅　周衛(wèi)華

【摘要】 目的 研究紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合三維適形同期放化療治療局部復(fù)發(fā)性鼻咽癌的療效。方法 67例病理確診的鼻咽癌復(fù)發(fā)患者隨機分為試驗組和對照組。對照組33例， 單純放療。試驗組34例， 放療開始給予紫杉醇脂質(zhì)體同期化療， 1次/周， 40 mg/（m2·次）， 靜脈輸入， 共5～6次， 當(dāng)天放療前3 h注射結(jié)束。兩組均采用三維適形技術(shù)， 放療劑量：60～64 GY/6.0～6.4周， 兩組分別觀察療效及不良反應(yīng)。結(jié)果 61例均可評價。鼻咽癌復(fù)發(fā)病灶完全緩解（CR）試驗組和對照組分別為82.3%（28/34）、54.5 %（18/33）， 差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05） ； 1 年生存率試驗組和對照組分別為82.3%（28/34）、51.5%（17/33）， 差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；1年無瘤生存率試驗組和對照組分別為79.4%（27/34）、51.5%（17/33）， 差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；兩組患者的主要不良反應(yīng)為皮膚黏膜反應(yīng)， 但兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論 紫杉醇脂質(zhì)體同期放化療近期療效理想， 無嚴重不良反應(yīng)， 能否提高長期生存率仍需進一步臨床觀察。

【關(guān)鍵詞】 鼻咽腫瘤；化學(xué)治療；綜合治療；放射治療；局部復(fù)發(fā)；紫杉醇脂質(zhì)體

內(nèi)分泌治療是受體陽性晚期乳腺癌的常用治療手段。常用藥物包括：①選擇性雌激素受體， 如他莫昔芬（TAM）， 該藥是經(jīng)典的內(nèi)分泌治療藥物。②芳香化酶抑制劑， 代表性藥物阿那曲唑、來曲唑， 對絕經(jīng)后MBC有較好療效。③雌激素受體（ER）拮抗劑及受體下調(diào)劑，代表性藥物氟維司群（FUL）， 和ER結(jié)合后即可以阻斷ER信號傳導(dǎo)通路， 又迅速下調(diào)和降解腫瘤ER， 且無雌激素樣作用[1]。 由于其獨特的作用機制， 氟維司群在晚期乳腺癌內(nèi)分泌治療中也是一個可行的選擇。本文分析本院 2011 年以來應(yīng)用氟維司群的24例患者的資料， 評價其應(yīng)用于晚期乳腺癌的療效及安全性。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 回顧性分析2011年9月～2013年9月， 本院收治的24例接受氟維司群治療的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的臨床資料。全組患者體力狀況（ECOG）評分0～2分， 原發(fā)腫瘤均經(jīng)病理確診為乳腺癌， 轉(zhuǎn)移灶經(jīng)X線、CT、MR或骨ECT等證實。全組中位年齡：57歲（44～70歲）。中位DFS： 38個月（20～97個月）。22例術(shù)后輔助內(nèi)分泌治療， 2例未輔助治療。復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移后氟維司群初始治療3例， 非初始治療19例， 解救內(nèi)分泌治療包括三苯氧胺（TAM）、抗炎藥（AI）、孕激素、丙酸睪丸酮等， 解救內(nèi)分泌線數(shù)1～5線， 中位3線。自然絕經(jīng)21例， 卵巢去勢1例， 絕經(jīng)前2例。內(nèi)臟轉(zhuǎn)移18例， 骨及軟組織轉(zhuǎn)移6例。具體基線特征見表1。

表1 24例患者的基線特征（n， %）

病例特征 例數(shù) 百分比

年齡 （歲） 中位數(shù)（范圍） 57（44～70）

激素受體狀態(tài) 雌激素受體 （+）和孕激素受體（+） 20 83.3

雌激素受體（+） 或孕激素受體（+） 4 16.7

轉(zhuǎn)移灶 Her-2 陽性 3 12.5

內(nèi)臟轉(zhuǎn)移 18 75.0

非內(nèi)臟轉(zhuǎn)移 6 25.0

輔助內(nèi)分泌治療 有 22 91.7

無 2 8.3

氟維司群在內(nèi)分泌

治療中線數(shù) <3線 10 41.6

≥3線 14 58.3

無病生存期 <2 年 8 33.3

≥ 2 年 16 66.7

1. 2 治療方法 24例患者氟維司群250 mg負荷劑量， 即0、14、28 d各肌內(nèi)注射250 mg， 隨后每28天肌內(nèi)注射250 mg 1次。絕經(jīng)前患者聯(lián)合戈舍瑞林3.6 mg每28天注射1次， 每4周隨訪1次， 每8周評價療效1次， 直至病情進展或出現(xiàn)不可耐受的毒性。

1. 3 療效及毒性評價標準 按照實體瘤的療效評價標準（RECIST）對療效進行評價。①完全緩解（complete remission ， CR） ：所有目標病灶消失；②部分緩解（partial remission， PR）：基線病灶長徑總和縮小≥30% ；③疾病進展（ progressive disease ， PD） ：基線病灶長徑總和增加≥20% 或出現(xiàn)新病灶；④穩(wěn)定（stable disease ， SD） ：基線病灶長徑總和有縮小但未達PR或有增加但未達PD。主要研究終點為TTP（氟維司群治療開始到腫瘤進展的時間）。次要終點包括客觀有效率（objective response rate ， ORR）， 臨床獲益率（clinical benefit response rate， CBR） CR、PR或SD≥24周為臨床獲益。

1. 4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS18.0統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學(xué)分析。計數(shù)資料采用χ2檢驗。P<0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2. 1 療效 客觀有效率8.3%（2/24） ， 臨床獲益率（CR+PR+ SD≥24周）25.0%（6/24） ， 其中完全緩解0例 ， 部分緩解2例， 疾病穩(wěn)定4例， 疾病進展18例。中位疾病進展時間（TTP）4.4個月。

2. 2 療效的影響因素 由表2可知， CBR與DFS及解救治療線數(shù)有關(guān)， 而年齡、ER、PR表達狀態(tài)、是否有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移與氟維司群的TTP無關(guān)。6例臨床獲益的患者均是DFS>2年， 3線以內(nèi)治療的CBR 50.0%， 而3線以上者只有7.1%。

表2 療效的影響因素

病例特征 No. CBR P

年齡（歲） <60 16 25（4/16） 1.000

≥60 8 25（2/8）

激素受體 雌激素受體 （+）和孕激素受體（+） 20 25（5/20） 0.226

雌激素受體 （+）或孕激素受體（+） 4 12.5（1/4）

轉(zhuǎn)移部位 內(nèi)臟轉(zhuǎn)移 18 27.8（5/18） 0.388

非內(nèi)臟轉(zhuǎn)移 6 16.7（1/6）

輔助內(nèi)分泌治療 有 22 22.7（5/22 ） 0.311

無 2 50.0（1/2）

氟維司群在內(nèi)分泌

治療中線數(shù) <3線 10 50.0（5/10） 0.041

≥3線 14 7.1（1/14）

無病生存期 <2年 8 0（0/8） 0.044

≥2年 16 37.5（6/16）

2. 3 不良反應(yīng) 本組研究中， 最常見的不良反應(yīng)是潮熱41.6%（10/24）、乏力33.3%（8/24）、肌肉關(guān)節(jié)骨骼疼痛12.5% （3/24）、注射部位疼痛不適16.7%（4/24）、肝功能損傷8.3% （2/24）。值得一提的是， 本組中出現(xiàn)了1例青光眼4.2%（1/24）。

3 討論

氟維司群是一種新型的雌激素受體拮抗劑， 具有如下特點：①無部分雌激素受體激動作用， 和ER結(jié)合后可以阻斷ER信號傳導(dǎo)通路， 迅速下調(diào)和降解腫瘤ER， 同時也使PR的表達水平明顯下調(diào)；②腫瘤中ER的下調(diào)具有劑量依賴性。關(guān)于用氟維司群治療晚期乳腺癌患者一直存在的關(guān)鍵問題是， 它作為幾線替代治療的效果最佳。目前的臨床研究證實， 氟維司群在一線解救治療與他莫西芬療效相當(dāng)[2]， TAM治療失敗后療效與非甾體AI相當(dāng)[3]， 非甾體AI治療失敗后療效與甾體類AI相當(dāng)[4]。國內(nèi)有學(xué)者對氟維司群治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌進行了研究[5， 6]。本文總結(jié)了24例受體陽性晚期乳腺癌患者接受氟維司群治療后的療效， 客觀有效率 8.3%（2/24）， 臨床獲益率（CR+PR+SD≥24周）25.0%（6/24）， 其中完全緩解0例、部分緩解2例， 疾病穩(wěn)定4例， 疾病進展18例。中位疾病進展時間4.4個月。與國內(nèi)外研究結(jié)果類似。檢驗結(jié)果顯示， 患者的術(shù)后DFS、氟維司群解救治療的線數(shù)等是影響氟維司群療效的重要因素。有研究也證實， 氟維司群一線治療的TTP較二線治療更長， TTP分別為12個月和6個月[7]。Robertson等[8]進行了氟維司群治療原癌基因人類表皮生長因子受體2 Her-2過表達激素受體陽性晚期乳腺癌患者的臨床研究， 共102例患者入組， 臨床獲益率為 42%， 有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移者的臨床獲益率為40%， 該研究提示， 對于Her-2過表達且激素受體陽性晚期乳腺癌患者氟維司群有較好的療效。本組Her-2過表達3例， 與曲妥珠單抗聯(lián)合應(yīng)用后CBR 32%結(jié)果類似。但結(jié)果差異無統(tǒng)計學(xué)意義， 可能與樣本量小有關(guān)。氟維司群的最佳劑量也是值得探討的問題。藥代動力學(xué)顯示， 氟維司群激素受體下調(diào)作用具有劑量依賴性。FINDER研究比較了氟維司群250 mg/月， 但首月增加負荷劑量及每月500 mg在MBC二線治療的療效。主要研究終點ORR，次要研究終點TTP， 結(jié)果顯示， 在亞洲人群中， 3組療效無差異[9]， 在西方人群中， 500 mg劑量組在ORR及TTP均優(yōu)于250 mg組[10]。CONFIRM研究比較了氟維司群500 mg與250 mg的療效， 主要研究終點是TTP， 結(jié)果發(fā)現(xiàn)500 mg組TTP為6.5個月， 250 mg組5.5個月， 差異有統(tǒng)計學(xué)意義[11]。最近剛剛公布了對總生存期（OS）的結(jié)果， 250 mg組22.3個月， 500 mg組26.4個月， 兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義[12]。上述研究顯示， 500 mg劑量氟維司群療效更好。本研究入組時CONFIRM研究對OS的結(jié)果尚未公布， 入組患者均為250 mg負荷劑量組， 現(xiàn)已停止入組250 mg組。

氟維司群與AI聯(lián)合應(yīng)用能否提高療效也是研究者關(guān)注的熱點。從理論上講， 絕經(jīng)后女性應(yīng)用AI后雌激素水平降低， 氟維司群與雌激素競爭性結(jié)合阻斷并降解ER， 兩藥聯(lián)合可能具有協(xié)同效應(yīng)。SWOG 0226比較了氟維司群250 mg負荷劑量聯(lián)合阿那曲唑與單用阿那曲唑， 發(fā)現(xiàn)特定的患者可能有TTP（15 VS 13.5）和OS（47.7 VS 41.3）獲益[13]。而FACT研究也比較氟維司群聯(lián)合阿那曲唑， 與單用阿那曲唑用于一線解救治療， 在 TTP（10.8 VS 10.2）和 3年總生存率（37.8 VS 37.2）上兩組并無顯著性差異[14]。SOFEA研究提示非甾體類AI失敗后， 聯(lián)合組與單藥及依西美坦三組PFS（4.4 VS 4.8 VS 3.4）及OS無差異[15]。本研究有2例聯(lián)合阿那曲唑， 1例SD 50周， 提示聯(lián)合用藥可能會有獲益。

氟維司群不良反應(yīng)輕， 主要以潮熱、乏力、肌肉關(guān)節(jié)疼痛為主要表現(xiàn)， 與其他內(nèi)分泌治療藥物相似。值得注意的是， 本研究中出現(xiàn)1例青光眼， 既往未見類似報道， 具體導(dǎo)致青光眼的機制未明。

總之， 氟維司群是治療受體陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的有效內(nèi)分泌治療藥物， 且安全性較好， 是MBC內(nèi)分泌治療的新選擇。

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[收稿日期：2014-04-30]

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[收稿日期：2014-04-30]