陳冬云

米非司酮是炔諾酮的衍生物, 在體內(nèi)與孕酮競爭性受體時, 其親和力比孕酮高, 因此成為孕酮的拮抗劑。米非司酮常用于婦產(chǎn)科臨床, 因其不含雌激素、孕激素、雄激素、抗雌激素等激素, 廣泛應(yīng)用于臨床非手術(shù)性早期抗孕。米非司酮與孕酮、糖皮質(zhì)激素等的受體結(jié)合時, 與子宮內(nèi)膜孕酮受體親和力約為黃體酮的5倍, 是較為有效的抗孕藥物。

1 作用機理

抗孕激素米非司酮是一種新型合成類固醇藥物, 其化學(xué)結(jié)構(gòu)中第11位的苯基基團的特點, 在與孕酮競爭受體時其親和力高, 阻斷孕激素活性, 成為抗孕激素藥物。米非司酮吸收快, 服藥后1 h達到高峰, 使蛻膜萎縮、壞死, 絨毛組織變性, 黃體溶解、胚囊壞死, 最終達到抗孕、抗著床、誘導(dǎo)月經(jīng)的效果。此外, 米非司酮還能抑制子宮內(nèi)膜細胞釋放的前列腺素F2a, 抑制前列腺素代謝酶, 增強子宮平滑肌的敏感性, 促進子宮收縮、宮頸軟化。米非司酮對垂體、下丘腦、卵巢軸等功能有一定影響, 影響子宮內(nèi)膜的發(fā)育, 抑制排卵。影響下丘腦垂體功能, 減少促卵泡素(FSH)、黃體生成素(LH)的釋放水平, 促進黃體的溶解以達到抗孕作用。

2 臨床應(yīng)用

米非司酮應(yīng)用現(xiàn)代婦產(chǎn)科臨床普遍, 主要涉及終止早、中、晚期妊娠、宮內(nèi)死胎引產(chǎn)、子宮肌瘤、過期流產(chǎn)、子宮內(nèi)膜異位癥、緊急避孕等多種婦產(chǎn)科臨床疾病。

2.1 早期妊娠 臨床上可以接診到由于各種原因需要終止早期妊娠的婦女, 而米非司酮作為一種流產(chǎn)藥物應(yīng)用于婦產(chǎn)科在國內(nèi)外較為廣泛, 其安全性高, 效果理想, 對育齡婦女今后的妊娠無較大的影響。終止早孕作為米非司酮最早、最為成熟的臨床應(yīng)用, 其用藥方法大多數(shù)分為兩種：分次法和頓服法［1］。在臨床上, 由于頓服法副作用明顯, 常應(yīng)用的是分次法：第1日清晨8:00口服25 mg米非司酮, 后25 mg/12 h×3 d, 總攝入量150 mg, 注意服藥前后禁食2 h,第4日清晨8:00再服米索前列醇600μ g。頓服法：第1日清晨8:00頓服150 mg米非司酮, 服藥前后禁食2 h, 第4日早8:00服米索前列醇600μ g, 與分次法在流產(chǎn)成功率、流產(chǎn)后陰道出血持續(xù)時間、月經(jīng)的恢復(fù)等略有差異, 差異無統(tǒng)計學(xué)意義, 但在不良反應(yīng)上有明顯差異。另外, 米索前列醇的用藥在近年來的研究中有所改良, 有報道陰道放置法優(yōu)于口服。陰道置藥用量少, 減少了此藥對胃腸道的刺激。

2.2 中期妊娠 妊娠中期, 胎兒骨骼漸成, 羊水量隨妊娠時間增多, 常用的手術(shù)流產(chǎn)方法都存在相應(yīng)的弊端, 例如單純負壓吸引難達目的, 擴宮鉗夾術(shù)操作困難、風(fēng)險大, 羊膜內(nèi)給藥不易給藥成功。米非司酮作為激素類藥物, 與米索前列醇配伍使用, 二者協(xié)同作用后再施以鉗刮術(shù), 就能達到很好的效果。米非司酮能夠阻斷孕酮作用, 使蛻膜變性壞死、宮頸軟化、子宮平滑肌對前列腺素敏感性增加, 后者引起宮縮,排出妊娠產(chǎn)物。在中期妊娠單獨使用米非司酮會產(chǎn)生強烈的副作用, 可能致死, 因此禁止妊娠中期單獨使用米非司酮終止妊娠。目前, 米非司酮合用米索前列醇的藥物終止妊娠是中期引產(chǎn)較為常用的方法, 在北歐［1］成為標(biāo)準(zhǔn)方法。

2.3 晚期妊娠、過期流產(chǎn)及宮內(nèi)死胎引產(chǎn) 晚期妊娠、宮內(nèi)死胎引產(chǎn)是米非司酮應(yīng)用的較為特殊類型。過期妊娠中米非司酮的應(yīng)用效果較好, 米非司酮200 mg［2］, 臨產(chǎn)實際縮短, 減少了催產(chǎn)素的用量, 無不良反應(yīng), 晚期妊娠引產(chǎn)對胎兒遠期安全應(yīng)予以關(guān)注。有報道［2］表明米非司酮可造成胎兒肝、腎、肺細胞壞死。過期流產(chǎn)、死胎引產(chǎn)因不必考慮胎兒健康問題, 應(yīng)用廣泛且效果良好。

2.4 稽留流產(chǎn) 稽留流產(chǎn)是一類較為特殊妊娠終止類型,此類患者蛻膜絨毛變性壞死, 激素水平低, 米非司酮作為一類激素易干擾體內(nèi)雌激素受體、孕激素受體間的平衡, 增加雌二醇量, 增加子宮敏感性, 抑制孕酮作用, 導(dǎo)致流產(chǎn)。采用米非司酮與米索前列醇配合使用, 在促使子宮內(nèi)膜釋放前列腺素、宮頸軟化、子宮收縮的同時, 后者增加了子宮平滑肌張力, 加快子宮收縮, 最終達到終止妊娠排出組織物的效果。晚期過期流產(chǎn)易存在凝血功能異常、胚胎組織機化, 因此手術(shù)困難大, 風(fēng)險高, 還可能在術(shù)后發(fā)生感染、殘留等并發(fā)癥。米非司酮、米索前列醇聯(lián)合使用效果良好, 宮頸軟化成熟、宮口擴張也利于手術(shù)的進行, 排出胚胎組織、終止妊娠的效果。

2.5 緊急避孕 放置宮內(nèi)節(jié)育器是最有效的無保護性交后避孕法, 但此法有條件限制, 僅適合于一部分婦女。且宮內(nèi)節(jié)育器對婦女有一定危險, 可能引起盆腔感染, 放置節(jié)育器還需要相應(yīng)的設(shè)備、技術(shù), 因此藥物避孕成為常采用的方法。20世紀(jì)90年代開始有人研究米非司酮在避孕方面的應(yīng)用,米非司酮作為緊急事后避孕藥物能用于整個月經(jīng)周期。排卵前, 米非司酮服后能抑制卵泡生長發(fā)育, 或抑制排卵、延后排卵；排卵后, 影響受精過程、抑制子宮內(nèi)膜發(fā)育；黃體早期能夠使子宮內(nèi)膜上皮細胞凋亡改變子宮內(nèi)膜的接受性和胚胎植入, 受精后則誘發(fā)流產(chǎn)以終止妊娠。米非司酮從1993年開始作為一種高效的緊急避孕藥投入市場使用, 有多種服藥方法, 現(xiàn)在10 mg為較常規(guī)的用于緊急避孕的有效劑量,在事后120 h內(nèi)仍有較好的避孕效果。米非司酮是不適合放置宮內(nèi)節(jié)育器婦女較為理想的緊急事后避孕藥, 但服用后有部分人會出現(xiàn)惡心、嘔吐、下腹痛、乏力、乳房脹痛、頭痛等不良反應(yīng), 因此服藥一定要遵循醫(yī)囑。

2.6 異位妊娠的治療 異位妊娠是婦產(chǎn)科較常見的疾病,在現(xiàn)代技術(shù)不斷提高的今天, 早期異位妊娠診斷率高。隨著人們知識水平的提高, 對生育功能保留的追求也較強, 因此異位妊娠的治療方案也隨之變化, 不再是單純的手術(shù)治療轉(zhuǎn)而為保守治療。甲氨蝶呤是異位妊娠治療較早使用的藥物,今年來, 由于米非司酮在流產(chǎn)中的應(yīng)用日趨廣泛, 米非司酮也用于異位妊娠的治療, 有方案也將甲氨蝶呤與米非司酮聯(lián)合使用, 甲氨蝶呤一般為肌內(nèi)注射配合［3］, 效果良好。

2.7 治療子宮肌瘤 子宮肌瘤是婦科常見疾病, 有研究表明子宮肌瘤的發(fā)生發(fā)展與孕激素有關(guān), 藥物治療主要目的是降低體內(nèi)雌激素水平, 米非司酮能夠?qū)δ承┘に禺a(chǎn)生影響。藥物治療能夠抑制肌瘤的生長, 且不影響生活質(zhì)量。有實驗表明, 米非司酮可抑制肌瘤與子宮肌層細胞, 而在加入孕酮可以重新激活這些細胞生長［2］。有報道也稱發(fā)現(xiàn)個別子宮內(nèi)膜癌病例, 這可能與米非司酮對孕激素的對抗作用有關(guān)。

2.8 子宮內(nèi)膜異位的治療 子宮內(nèi)膜異位主要臨床表現(xiàn)為痛經(jīng), 對患者生活影響大, 因此治療此類病癥對患者有改善生活質(zhì)量的作用, 米非司酮的小劑量使用能夠保持月經(jīng)原有周期, 緩解痛經(jīng)癥狀。此外, 由于子宮內(nèi)膜異位, 可能對妊娠幾率造成影響, 而米非司酮對子宮內(nèi)膜異位的質(zhì)量能夠改善臨床痛經(jīng)癥狀, 提高妊娠率。小劑量米非司酮治療子宮內(nèi)膜異位已廣泛推廣。

2.9 子宮腺疾病 子宮腺疾病是較為特殊的子宮內(nèi)膜異位癥, 即子宮內(nèi)膜異位與子宮肌層, 臨床癥狀多為痛經(jīng)、經(jīng)期延長、子宮增大等, 也常伴有子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜過度增長等。手術(shù)治療常為子宮切除術(shù), 但子宮切除后對婦女身心傷害較大, 因此近年多采用藥物治療。米非司酮對子宮腺疾病治療效果好, 為保守治療的可選方法之一, 值得臨床推廣應(yīng)用。

3 對惡性腫瘤的作用

米非司酮對乳腺癌細胞生長的作用尚不明確, 但米非司酮對乳腺腫瘤細胞生長的抑制與三苯氧胺(TMX)有協(xié)同作用, 因此有望將米非司酮使用于乳腺癌的治療。子宮腫瘤是女性常見的致病性疾病, 其發(fā)病率逐年上升, 成為威脅女性的又一大殺手。大量的臨床實驗表明, 孕激素對子宮腫瘤的生長有一定的影響, 因此米非司酮可應(yīng)用這一機理治療子宮的腫瘤。

米非司酮在婦產(chǎn)科臨床應(yīng)用廣泛, 但也有多種禁忌證。一般來說, 對米非司酮過敏者禁用；腎上腺皮質(zhì)功能不全者也要禁用；心、肝、腎功能不全者慎用。宮外孕可能性患者禁用。

另外在用于緊急避孕服用米非司酮時, 只能在醫(yī)生護理過程中使用, 藥店不能單獨出售。服藥后注意不良反應(yīng), 不良反應(yīng)較嚴(yán)重時醫(yī)生應(yīng)予以治療措施。服藥后注意在合適的時間進行復(fù)查, 以確認(rèn)米非司酮的療效, 避免因漏診造成的并發(fā)癥、后遺癥。

米非司酮在婦產(chǎn)科應(yīng)用廣泛, 并有望在抗腫瘤等惡性疾病取得更高進展。

［1］桑芬蘭.米非司酮在婦產(chǎn)科臨床的應(yīng)用現(xiàn)狀及展望.山西醫(yī)藥雜志, 2011, 40(10):1005-1008.

［2］李邀弟.米非司酮在婦產(chǎn)科的臨床應(yīng)用.海峽藥學(xué), 2004, 16(6):103-106.

［3］鄧代玉.米非司酮在婦產(chǎn)科的臨床應(yīng)用及研究進展.中國保健營養(yǎng), 2012(6):1512-1513.