張利林 任惠

血清生化標(biāo)記物在缺血性腦卒中的表達(dá)及臨床應(yīng)用

張利林 任惠

缺血性腦卒中的發(fā)病機(jī)制是一系列血清生化標(biāo)記物參與的病理生化反應(yīng)過程, 其發(fā)病率、死亡率均很高, 若能早期診斷, 及時(shí)治療, 能降低致殘率、致死率, 促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù), 提高生活質(zhì)量。目前研發(fā)現(xiàn), 許多血清標(biāo)志物與缺血性腦卒中的發(fā)展與病情評(píng)估有密切的關(guān)系, 可作為急性缺血性腦卒中患者早期診治及病情評(píng)估的重要指標(biāo)。本文就缺血性腦卒中血清生化標(biāo)記物的生物學(xué)特性及表達(dá)、臨床應(yīng)用做一綜述。

血清生化標(biāo)記物；缺血性腦卒中；表達(dá)；臨床應(yīng)用

急性缺血性腦卒中是指因腦部血液供應(yīng)障礙, 導(dǎo)致局部腦組織缺血缺氧性壞死, 而出現(xiàn)相應(yīng)神經(jīng)功能缺損的一類臨床綜合征。目前在臨床上, 缺血性腦卒中超早期的診斷、病情評(píng)估主要還是依靠病史及臨床表現(xiàn)、頭顱CT或MRI及PECT等檢查,但均有其局限性, CT在其超早期一般不能顯示病灶, 而MRI、PECT雖可以顯示, 但設(shè)備昂貴不能廣泛普及。但在腦卒中早期, 血清生化標(biāo)志物的變化較早于影像學(xué)(CT、MRI)檢查, 并且檢測方法簡單易行。因此, 血清生化標(biāo)志物是當(dāng)前研究缺血性腦卒中診斷及治療的熱點(diǎn)。目前研發(fā)現(xiàn)一些血清標(biāo)志物和缺血性腦卒中的發(fā)展與病情評(píng)估密切相關(guān),比如細(xì)胞間黏附分子1(ICAM-1)、超敏C反應(yīng)蛋白(CRP)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)、 超氧化物酶(SOD)等?，F(xiàn)就早期診斷缺血性腦卒中的血清標(biāo)志物的表達(dá)及臨床應(yīng)用作如下綜述。

1 細(xì)胞間黏附分子

1.1 ICAM-1的生物學(xué)特性 ICAM-1是由血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)的最重要的一種黏附分子, 屬于免疫球蛋白超家族,克隆號(hào)為CD54, 是一種分子量為80～100 KD單鏈糖蛋白。ICAM-1可以與白細(xì)胞表面的相關(guān)受體結(jié)合, 誘導(dǎo)白細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞的黏附及浸潤, 介導(dǎo)白細(xì)胞穿出血管壁, 產(chǎn)生炎癥反應(yīng)［1］。在生理狀態(tài)下, sICAM-1一般僅在血管內(nèi)皮細(xì)胞有較低水平的表達(dá), 但是在組織受損時(shí), 比如缺血、缺氧、損傷、炎癥時(shí), 在多種細(xì)胞因子刺激下, 血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)ICAM-1的水平上調(diào), 發(fā)生病理生理與生化反應(yīng), 產(chǎn)生臨床癥狀。ICAM-1可作為血管內(nèi)皮細(xì)胞受損、活化及炎癥反應(yīng)的標(biāo)志物。

1.2 ICAM-1與缺血性腦卒中 在急性腦缺血后, ICAM-1的表達(dá)明顯上調(diào), 誘導(dǎo)白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞黏附, 阻塞微血管,導(dǎo)致部血液循環(huán)障礙［2］,并釋放氧自由基、蛋白水解酶等直接損傷內(nèi)皮細(xì)胞導(dǎo)致血腦屏障破壞, 繼發(fā)腦水腫、神經(jīng)元的損傷, 導(dǎo)致持續(xù)缺血所引起的線粒體功能衰竭, 引起缺血再灌注損傷［3］。研究發(fā)現(xiàn), 在腦缺血后, 腦細(xì)胞中的ICAM及中性粒細(xì)胞急劇升高, 其誘導(dǎo)白細(xì)胞大量浸潤到缺血組織,釋放多種炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子, 如內(nèi)毒素、白細(xì)胞介素-1、腫瘤壞死因子α(TNF-α)及γ-干擾素等, 導(dǎo)致缺血性再灌注損傷, 形成惡性循環(huán)導(dǎo)致或加重腦細(xì)胞損傷［4］。因此, 血清ICAM-1是一種炎癥標(biāo)志物, 可作為對(duì)急性腦梗死的早期診斷及病情監(jiān)測的重要指標(biāo)。

2 超敏C反應(yīng)蛋白

2.1 CRP的生物學(xué)特性 CRP是常見的非抗體性蛋白質(zhì),由肝細(xì)胞在白細(xì)胞階素(IL-6)的作用下產(chǎn)生, 由非共價(jià)地結(jié)合為盤形多聚體, 分子量一般為12～15萬。CRP是反映炎癥反應(yīng)或組織損傷時(shí)的一種非特異性反應(yīng),與其病理反應(yīng)成正比。在正常健康人群中, 血清的CRP值一般非常低,但在炎癥或損傷時(shí), 血清中CRP在3～5 h內(nèi)急劇升高, 可在24～48 h內(nèi)達(dá)到高峰, 當(dāng)其病理反應(yīng)逐漸好轉(zhuǎn)時(shí), 在1周內(nèi)迅速降至正常。此外, CRP是與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生及發(fā)展有密切聯(lián)系［5］。在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊內(nèi), CRP能調(diào)節(jié)單核細(xì)胞聚集,刺激細(xì)胞間黏附因子分泌, 誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞致炎因子表達(dá), 造成血管內(nèi)膜受損、血栓形成, 與腦梗死的發(fā)展關(guān)系密切。

2.2 CRP與缺血性腦卒中 CRP與動(dòng)脈粥樣硬化密切相關(guān),是炎癥狀態(tài)血栓形成的介導(dǎo)和標(biāo)志物, 是缺血性腦卒中的危險(xiǎn)因素之一。在腦缺血后, CRP表達(dá)水平增加, 其機(jī)制可能與通過激活補(bǔ)體途徑參與炎癥反應(yīng), 導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷,血管黏附分子的表達(dá)水平增加, 導(dǎo)致斑塊破裂及局部血栓形成, 產(chǎn)生循環(huán)障礙, 加重再灌注損傷［6］。研究表明［7］CRP濃度的高低與與腦梗死灶面積大小及腦梗死病情的嚴(yán)重程度呈正相關(guān), 大面積梗死患者CRP水平明顯高于小面積梗死患者。文獻(xiàn)報(bào)道［8］, 腦梗死患者在急性期血清CRP具有較高的水平, 是正常人群的3～4倍。血清中CRP水平的高低反映了體內(nèi)炎癥反應(yīng)的強(qiáng)度, 其表達(dá)水平升高提示炎癥介質(zhì)活性和含量迅速增加,可加速梗死區(qū)半暗帶的惡化, 加重腦組織的損傷。因此, 檢測血漿CRP水平對(duì)腦梗死的預(yù)防、診斷有重要的臨床價(jià)值。

3 烯醇化酶的生物學(xué)特性

3.1 烯醇化酶(NSE)是由免疫性質(zhì)不同分為三種亞基(α、β、γ), 以二聚體形式組成生化性質(zhì)不同的五種同工酶(αα, ββ, γγ, αβ, αγ), 其中γγ型主要存在于神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞內(nèi), 故稱為神經(jīng)元特異性烯醇化酶。正常情況下血清中NSE含量較低, 而其濃度升高預(yù)示著神經(jīng)細(xì)胞的損害。當(dāng)腦細(xì)胞缺血缺氧壞死后, 由于血腦屏障的破壞, 許多炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子進(jìn)入血液循環(huán), 而NSE具有敏感性和特異性, 可最先釋放進(jìn)入腦脊液中后再迅速進(jìn)入血液循環(huán), 為腦細(xì)胞損傷后檢測血清中NSE的變化提供了理論依據(jù)［9］。在腦細(xì)胞缺血缺氧6～12 h內(nèi), 導(dǎo)致NSE應(yīng)激性升高, 同時(shí)炎癥介質(zhì)或細(xì)胞因子誘導(dǎo)腦細(xì)胞損傷, 形成級(jí)聯(lián)反應(yīng), 導(dǎo)致腦細(xì)胞水腫范圍進(jìn)一步擴(kuò)大, 惡性循環(huán), 導(dǎo)致NSE持續(xù)較高水平, 在2周后才開始逐漸下降, 逐漸恢復(fù)正常水平。NSE在熱穩(wěn)定性、脲變性以及高濃度的氯離子環(huán)境中比較穩(wěn)定, 并且檢測起來簡單易行, 故目前NSE與缺血性腦卒中的關(guān)系已成為醫(yī)學(xué)的研究熱點(diǎn)。

3.2 NSE在缺血性腦卒中的表達(dá) 神經(jīng)元特異性烯醇化酶是一種神經(jīng)系統(tǒng)特異性蛋白質(zhì), 是神經(jīng)元的標(biāo)志酶。血清NSE的表達(dá)水平與腦細(xì)胞損傷的范圍呈正相關(guān)。黃招君等［10］對(duì)腦梗死患者不同體積大小梗死組血清NSE水平進(jìn)行比較, 發(fā)現(xiàn)其水平與梗死灶體積大小成正相關(guān), 梗死體積越大, 神經(jīng)功能缺損越嚴(yán)重,血清NSE水平表達(dá)越高, 且與病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。林紹鵬等［11］對(duì)影響急性腦梗死患者預(yù)后的因素進(jìn)行了回顧性的病例對(duì)照分析, 發(fā)現(xiàn)預(yù)后不良組的NIHSS評(píng)分和血清NSE水平明顯高于預(yù)后良好組, 證實(shí)急性期血清NSE水平升高為預(yù)后不良組患者的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。也有研究證實(shí)［12］NSE是腦組織損傷的早期生化標(biāo)記物, 即使頭顱CT或MRI上無明顯梗死病灶時(shí), 血清中的NSE表達(dá)已處于較高水平, 表明檢測血清NSE水平對(duì)急性腦梗死的診治和病情評(píng)估具有重要的臨床意義。

4 超氧化物酶的生物學(xué)特性

4.1 超氧化物歧化酶(SOD)于1969年被MeCord和Fridovich從牛紅細(xì)胞中首次發(fā)現(xiàn)并提取獲得, 并被確認(rèn)是一類金屬酶,是酸性蛋白以共價(jià)鍵與金屬輔基結(jié)合。氧化物歧化酶是酶促防御系統(tǒng)中一種重要的氧自由基清除劑,保護(hù)機(jī)體免受損傷［13］,是專一的、特效的底物誘導(dǎo)酶。超氧化物歧化酶廣泛存在于生物體內(nèi), 參與細(xì)胞缺血壞死與再生、炎癥、腫瘤、心腦血管疾病等病理生理及生化反應(yīng)過程, 清除氧化自由基,保護(hù)機(jī)體免受損傷而起著極其重要作用。

4.2 超氧化物酶在缺血性腦卒中的表達(dá) SOD則是機(jī)體清除氧自由基的重要酶系之一, 其能催化自由基發(fā)生歧化反應(yīng),清除自由基, 使細(xì)胞免受損傷, 其清除自由基活性的高低可直接反映機(jī)體清除自由基的能力,因此, 測定急性腦血管病患者血清中SOD含量可以間接了解到機(jī)體腦細(xì)胞被破壞的程度。陸建明等［14］對(duì)比不同面積大小的腦梗死患者, 研究發(fā)現(xiàn)大面積組的SOD表達(dá)水平顯著低于小面積組, 大面積組腦組織損傷程度與SOD間呈顯著負(fù)相關(guān)。也有文獻(xiàn)報(bào)道［15］提示SOD 被認(rèn)為是機(jī)體防止自由基損害的第一道防線, 腦梗死急性期因缺血缺氧性損傷消耗了大量SOD, 從而降低了SOD活力, 加重腦組織缺血性再灌注損傷。因此, SOD的檢測對(duì)腦損傷程度的了解及預(yù)后評(píng)估有重要臨床意義, 同時(shí)也為自由基清除劑的應(yīng)用提供了有價(jià)值的依據(jù)。

5 小結(jié)

急性缺血性腦血管病是一種嚴(yán)重危害人類健康的常見病, 嚴(yán)重威脅患者生活質(zhì)量。隨著對(duì)缺血性腦卒中發(fā)病機(jī)制研究的逐漸深入, 以及病理、生化與免疫技術(shù)的發(fā)展, 血清標(biāo)記物的檢測不僅有助于判斷急性腦梗死的嚴(yán)重程度、預(yù)后和療效, 而在急性缺血性腦血管病新的治療方法的臨床研究中起重要作用,前景較被看好。

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2014-04-14］

650011 云南省第三人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(張利林)；昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(任惠)

任惠