董 力, 王 建, 賈晨虹

(河北省廊坊市人民醫(yī)院 藥學(xué)部, 河北 廊坊, 065000)

潰瘍性結(jié)腸炎(UC)是發(fā)生于結(jié)腸黏膜和黏膜下層的慢性非特異性炎癥性腸病，疾病常會(huì)累及直腸并逐漸蔓延至全結(jié)腸，近年來已經(jīng)成為消化病學(xué)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。UC的發(fā)病機(jī)制目前尚不明確，但大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，抗炎細(xì)胞因子與炎癥前細(xì)胞因子之間的平衡失調(diào)，尤其是促炎因子表達(dá)水平升高，是UC的重要發(fā)病機(jī)制之一[1-2]。美沙拉嗪和柳氮磺吡啶(SASP)等均是臨床治療UC的一線藥物，國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究[3]表明，兩者均對(duì)UC有確切療效，但美沙拉嗪的療效優(yōu)于SASP。本研究對(duì)比了美沙拉嗪顆粒及SASP治療UC的療效差異及對(duì)患者血清腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-8(IL-8)等細(xì)胞因子的影響，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2012年1月—2013年6月在河北省廊坊市人民醫(yī)院住院或門診治療的UC活動(dòng)期患者89例，所有患者均符合《2010年世界胃腸病學(xué)組織關(guān)于炎癥性腸病診斷和治療的實(shí)踐指南》[4]診斷標(biāo)準(zhǔn)，排除妊娠或哺乳期患者、有腸梗阻或局部狹窄等嚴(yán)重并發(fā)癥者及對(duì)本研究所用藥物過敏者。89例患者隨機(jī)分為美沙拉嗪組46例，SASP組43組。美沙拉嗪組男22例，女24例；年齡20～61歲，平均(36.25±3.17)歲；病程3個(gè)月～13年，平均(5.47±2.63)年; SASP組男20例，女23例；年齡21～60歲，平均(36.78±3.45)歲；病程2個(gè)月～11年，平均(5.16±2.38)年。2組性別、年齡等一般資料無顯著差異(P>0.05), 具有可比性。

1.2 方法

美沙拉嗪組給予美沙拉嗪緩釋顆?？诜? 1.0 g/次，4次/d，餐中服用；SASP組給予SASP片口服, 1.0 g/次，4次/d，餐后服用；2組療程均為4周。2組受試者均于入組時(shí)清晨空腹抽外周靜脈血5 mL, 以雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法檢測(cè)血清TNF-α、IL-8水平，4周后再次檢測(cè)上述指標(biāo)，并均獲得至少6個(gè)月隨訪。

1.3 觀察指標(biāo)

觀察美沙拉嗪組及SASP組臨床療效及治療前后疾病活動(dòng)性指數(shù)評(píng)分(Sutherland 評(píng)分)變化、不良反應(yīng)、治療前后血清TNF-α、IL-8水平變化，以及隨訪情況。

1.4 療效判定

完全緩解：腹痛腹瀉、膿血便、大便不成形等癥狀消失，大便常規(guī)無紅、白細(xì)胞，結(jié)腸鏡檢查黏膜基本正常。有效：臨床癥狀基本消失，大便次數(shù)3～4次/d，大便常規(guī)紅、白細(xì)胞均<10個(gè)/高倍鏡，結(jié)腸鏡檢查有黏膜輕度炎癥或假性息肉形成。無效：臨床癥狀、大便常規(guī)及內(nèi)鏡檢查無改善甚至加重?？傆行?(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

Sutherland評(píng)分根據(jù)《亞太地區(qū)炎癥性腸病處理共識(shí)意見》[5]進(jìn)行評(píng)判。

2 結(jié) 果

2.1 2組臨床療效及治療前后Sutherland評(píng)分變化

美沙拉嗪組完全緩解21例，有效22例，無效3例，總有效率93.48%(43/46); SASP組完全緩解16例，有效18例，無效9例，總有效率79.07%(34/43)。美沙拉嗪組總有效率顯著高于SASP組(P<0.05)。

美沙拉嗪組治療前后Sutherland評(píng)分分別為(7.56±1.42)、(3.71±0.58)；SASP組治療前后分別為(7.48±1.36)、(5.42±0.63)。2組治療前評(píng)分無顯著差異(P>0.05)，治療后均較治療前顯著降低(P<0.01)，且美沙拉嗪組顯著低于SASP組(P<0.01)，見圖1、2。

圖1 美沙拉嗪組治療前后Sutherland評(píng)分情況

圖2 SASP組治療前后Sutherland評(píng)分情況

2.2 2組不良反應(yīng)比較

美沙拉嗪組出現(xiàn)腹瀉2例，皮疹2例，白細(xì)胞減少1例，不良反應(yīng)總發(fā)生率10.87%(5/46); SASP組出現(xiàn)白細(xì)胞減少3例，惡心2例，皮疹1例，不良反應(yīng)總發(fā)生率13.95%(6/43)。2組比較無顯著差異(P>0.05)。

2.3 2組治療前后血清TNF-α、IL-8水平變化

2組治療前血清TNF-α、IL-8水平均無顯著差異(P>0.05), 治療后均較治療前降低(P<0.01), 且美沙拉嗪組顯著低于SASP組(P<0.01)。見表1。

表1 2組患者治療前后血清TNF-α、IL-8水平變化

與治療前比較，**P<0.01; 與SASP組比較，##P<0.01。

2.4 隨訪結(jié)果

隨訪6個(gè)月后，美沙拉嗪組Sutherland 評(píng)分為(3.46±0.33), SASP組評(píng)分為(4.67±0.58), 2組比較差異顯著(P<0.01)。美沙拉嗪組完全緩解及有效患者43例中復(fù)發(fā)1例(2.33%), SASP組完全緩解34例中復(fù)發(fā)2例(5.88%), 2組復(fù)發(fā)率比較無顯著差異(P>0.05)。

3 討 論

UC發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，目前認(rèn)為與遺傳、環(huán)境、感染及免疫等多種因素相關(guān)。病毒、感染或藥物等刺激因素持續(xù)存在可促使遺傳易感宿主的腸道黏膜發(fā)生免疫反應(yīng)，產(chǎn)生自身抗體，并釋放一系列炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子，導(dǎo)致機(jī)體發(fā)生細(xì)胞及體液免疫反應(yīng)且逐級(jí)放大，最終導(dǎo)致腸道組織損傷，出現(xiàn)UC的臨床表現(xiàn)及病理改變。越來越多的研究[6]表明，細(xì)胞因子失衡是UC發(fā)病過程中腸道非特異性炎癥反應(yīng)的核心環(huán)節(jié)，促炎因子表達(dá)升高，抗炎因子表達(dá)下降，兩者平衡狀態(tài)的失調(diào)最終導(dǎo)致了結(jié)腸黏膜損傷。因此降低UC患者血清促炎因子的表達(dá)，上調(diào)抗炎因子的表達(dá)將有助于提高臨床療效[7]。

TNF-α主要由活化的巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞產(chǎn)生，可誘導(dǎo)凝血酶形成，導(dǎo)致黏膜微循環(huán)障礙，破壞腸道黏膜的屏障功能；同時(shí)，TNF-α還可通過持續(xù)分泌氧化亞氮、氧自由基、白三烯、前列腺素和蛋白酶等物質(zhì)，誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、血小板等進(jìn)一步釋放炎性介質(zhì)，引起或加重炎性反應(yīng)。萬國(guó)仕等[8]研究表明，TNF-α在UC活動(dòng)期患者血清中的表達(dá)水平顯著高于健康對(duì)照人群及緩解期患者，且在輕、中、重度患者血清中的表達(dá)逐漸升高。安麗婷[9]、陳愛民[10]、N?rgɑrd等[11]等研究均得出了相似結(jié)論。IL-8是一種白細(xì)胞趨化因子，可由TNF-α、白細(xì)胞介素-1等炎癥介質(zhì)誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞及血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌產(chǎn)生。IL-8對(duì)中性粒細(xì)胞有極強(qiáng)的趨化和激活作用，可使其釋放溶菌酶，增強(qiáng)溶菌酶活性和吞噬效應(yīng)，造成局部組織病理損害。國(guó)內(nèi)外[12-13]研究均表明，UC患者血清中IL-8表達(dá)水平顯著上升可能是UC的發(fā)病機(jī)制之一。

SASP用于治療UC已有約70年的歷史，臨床療效確切，但不良反應(yīng)發(fā)生率可達(dá)13%～42%，其成分中的磺胺吡啶與副作用密切相關(guān)。美沙拉嗪屬于水楊酸制劑，以活性成分5-氨基水楊酸替代SASP中無活性的磺胺吡啶，通過抑制TNF-α的基因轉(zhuǎn)錄水平，減少其產(chǎn)生和釋放，既能夠減輕TNF-α引起的直接腸黏膜損傷，又可抑制TNF-α刺激產(chǎn)生的IL-1、IL-8等細(xì)胞因子的釋放與分泌[14]。大量研究[15-16]表明，美沙拉嗪治療UC的療效顯著優(yōu)于SASP。馮百歲等[12]研究表明，美沙拉嗪腸溶片治療UC的療效優(yōu)于SASP, 且能顯著降低患者血清TNF-α、IL-8水平。但張智峰等[17]等通過薈萃分析發(fā)現(xiàn)，美沙拉嗪與SASP比較，臨床療效相似，但不良反應(yīng)發(fā)生率更低，副作用致停藥率相似。

本研究結(jié)果表明，美沙拉嗪與SASP治療UC均可獲得確切療效，但美沙拉嗪療效更優(yōu)(P<0.05), 兩者不良反應(yīng)發(fā)生率則無顯著差異，與上述大多數(shù)報(bào)道一致；同時(shí)，美沙拉嗪對(duì)患者血清TNF-α、IL-8水平的降低效果更加顯著，提示其可以更快糾正患者炎癥因子和抗炎因子的失衡狀態(tài)，促進(jìn)病情恢復(fù)，減少疾病復(fù)發(fā)。

[1] Biesiada G, Czepiel J, Ptak-Belowska A, et al. Expression and release of leptin and proinflammatory cytokines in patients with ulcerative colitis and infectious diarrhea[J]. J Physiol Pharmacol, 2012, 63(5): 471.

[2] Bamias G, Kaltsa G, Ladas S D. Cytokines in the pathogenesis of ulcerative colitis[J]. Discovery medicine, 2011, 11(60): 459.

[3] Sandborn W J, Kamm M A, Lichtenstein G R, et al. MMX Multi Matrix System mesalazine for the induction of remission in patients with mild-to-moderate ulcerative colitis: a combined analysis of two randomized, double-blind, placebo-controlled trials[J]. Alimentary pharmacology & therapeutics, 2007, 26(2): 205.

[4] Bernstein C N, Fried M, Krabshuis J H, et al. World Gastroenterology Organization Practice Guidelines for the diagnosis and management of IBD in 2010[J]. Inflammatory bowel diseases, 2010, 16(1): 112.

[5] 歐陽欽, 潘國(guó)宗, 蕭樹東, 等. 亞太地區(qū)炎癥性腸病處理共識(shí)意見 (二)[J]. 胃腸病學(xué), 2006, 11(5): 301.

[6] Hegazy S K, El-Bedewy M M. Effect of probiotics on pro-inflammatory cytokines and NF-κB activation in ulcerative colitis[J]. World journal of gastroenterology, 2010, 16(33): 4145.

[7] Montrose D C, Horelik N A, Madigan J P, et al. Anti-inflammatory effects of freeze-dried black raspberry powder in ulcerative colitis[J]. Carcinogenesis, 2011, 32(3): 343.

[8] 萬國(guó)仕, 趙振中, 錢一龍, 等. 血清 SOCS-3, IL-6, TNF-α 在潰瘍性結(jié)腸炎患者中的變化及其相互關(guān)系[J]. 世界華人消化雜志, 2011, 19(32): 3370.

[9] 安麗婷, 霍麗娟, 師永盛. 美沙拉嗪與培菲康聯(lián)合治療對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎患者血清TNF-α、IL-10的影響[J]. 山西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào), 2011, 42(4): 324.

[10] 陳愛民, 劉永芬, 熊雯雯, 等. 芪仙湯對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎患者血清 TNF-α, IL-8 的影響及療效觀察[J]. 中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志, 2011, 17(8): 255.

[11] N?rg?rd B M, Nielsen J, Qvist N, et al. Preoperative use of anti TNF-α agents and the risk of post-operative complications in patients with ulcerative colitis-a nationwide cohort study[J]. Alimentary pharmacology & therapeutics, 2012, 35(11): 1301.

[12] 馮百歲, 劉占舉, 牛正先. 美沙拉秦治療潰瘍性結(jié)腸炎的臨床療效及對(duì)血清TNF-α和IL-8的影響[J]. 鄭州大學(xué)學(xué)報(bào)：醫(yī)學(xué)版, 2006, 41(5): 830.

[13] Pearl D S, Shah K, Whittaker M, et al. PMO-247 Mucosal cytokine expression in ulcerative colitis: elevated IL-8 but not TNF-α and reduced TGF-β in inflamed compared to non-inflamed mucosa[J]. Gut, 2012, 61(Suppl 2): A175.

[14] Meucci G, Fasoli R, Saibeni S, et al. Prognostic significance of endoscopic remission in patients with active ulcerative colitis treated with oral and topical mesalazine: a prospective, multicenter study[J]. Inflammatory bowel diseases, 2012, 18(6): 1006.

[15] Feagan B G, MacDonald J K. Once daily oral mesalamine compared to conventional dosing for induction and maintenance of remission in ulcerative colitis: A systematic review and meta-analysis[J]. Inflammatory bowel diseases, 2012, 18(9): 1785.

[16] Watanabe M, Hanai H, Nishino H, et al. Comparison of QD and TID Oral Mesalazine for Maintenance of Remission in Quiescent Ulcerative Colitis: A Double-blind, Double-dummy, Randomized Multicenter Study[J]. Inflammatory bowel diseases, 2013, 19(8): 1681.

[17] 張智峰, 段志軍, 趙鋼, 等. 巴柳氮、美沙拉嗪和柳氮磺吡啶治療活動(dòng)性潰瘍性結(jié)腸炎的薈萃分析[J]. 世界華人消化雜志, 2008, 16(30): 3464.