許 娟, 嵇友林, 姜永前

(江蘇省鹽城市第一人民醫(yī)院 呼吸內(nèi)科, 江蘇 鹽城, 224005)

阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(OSAS)可引起全身多器官功能損傷，尤其是心腦血管損害。目前，OSAS已成為年齡、肥胖、吸煙之外引起高血壓、冠心病、腦卒中等心腦血管疾病及代謝紊亂性疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。大量研究證實(shí)了系統(tǒng)炎癥在OSAS所致血管病變中主要表現(xiàn)為致炎因子、趨化因子的升高和抗炎因子的減少。有研究發(fā)現(xiàn)OSAS患者血清TNF-α和SCD40L水平較對照組明顯升高且二者升高的水平呈正相關(guān)。在心腦血管疾病中也發(fā)現(xiàn)這兩種炎癥因子的升高。持續(xù)氣道正壓通氣(CPAP)是目前OSAS的首選治療方法。本研究以AHI≥30 次/h的OSAS患者為研究對象，在同一人群中同時檢測糖脂代謝、血壓、肺功能、系統(tǒng)炎癥以及心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測因素，觀察CPAP治療前后上述指標(biāo)的變化以及治療依從性的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2011年7月—2012年9月就診于本院呼吸科睡眠監(jiān)測中心，經(jīng)PSG監(jiān)測診斷為OSAS中AHI≥30次/h且臨床穩(wěn)定的50例患者。排除標(biāo)準(zhǔn): ① 除代謝綜合征以外的內(nèi)分泌或代謝紊亂; ② 有心肌梗死、心絞痛或腦卒中病史; ③ 近期內(nèi)炎癥性疾病或其他慢性疾??；④除阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征以外的睡眠呼吸紊亂以及呼吸系統(tǒng)其他疾病; ⑤ 神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙性疾病; ⑥ 長期使用鎮(zhèn)靜劑、各種抗生素及抗炎藥物、口服抗凝藥、飲酒等病史; ⑦ 近期內(nèi)手術(shù)、創(chuàng)傷史; ⑧ 其他系統(tǒng)病變?nèi)纾焊?、腎、血液系統(tǒng)病變、惡性腫瘤等。所有符合條件的患者登記姓名、年齡、性別、是否吸煙、既往病史以及使用藥物情況；按標(biāo)準(zhǔn)測量體重指數(shù)、頸圍、腰圍。填寫Epworth嗜睡評價(jià)量表及睡眠調(diào)查表評估日間嗜睡情況。

CPAP治療10周后返回中心進(jìn)行隨訪研究、臨床評估以及生化檢查分析。根據(jù)CPAP治療儀內(nèi)置智能卡以及患者所記錄CPAP治療時間分為2組：依從性好組(≥4 h/晚)及依從性差組(<4 h/晚)。

1.2 方法

1.2.1 睡眠呼吸監(jiān)測：所有受試者均用北京新興生物研究發(fā)展中心SRM-9600多導(dǎo)睡眠監(jiān)測儀行整夜多導(dǎo)睡眠圖監(jiān)測。檢查當(dāng)天禁服咖啡因、鎮(zhèn)靜劑、催眠藥及飲酒。同步監(jiān)測腦電圖(C3A2、C4A1)、眼動圖、頜肌電圖、口鼻氣流、鼾聲、胸腹式呼吸、體位、手指脈搏血氧飽和度(SpO2)及心電圖等，測清晨清醒時平臥位靜息狀態(tài)血壓。

1.2.2 肺功能檢查：受試者接受PSG監(jiān)測前當(dāng)天上午進(jìn)行肺功能檢查，記錄肺活量(VC)、用力肺活量(FVC)以及一秒鐘呼氣容積(FEV1)值。檢查前避免空腹和劇烈活動。

1.2.3 CPAP治療：所有受試者在PSG監(jiān)測隨后的夜間在睡眠監(jiān)測中心接受經(jīng)鼻CPAP治療，使用美國偉康公司CPAP治療儀，使用加溫濕化器，調(diào)整合適的壓力及模式以獲得最大的舒適度并調(diào)整面罩漏氣。以能夠消除各睡眠期以及各種體位時出現(xiàn)的鼾聲、呼吸暫停、低通氣，保持整夜睡眠中AHI<10/h[1]，并能使患者感覺舒適的最低壓力水平為理想壓力。治療期間堅(jiān)持適度運(yùn)動并適當(dāng)控制飲食。治療的依從性根據(jù)CPAP治療儀內(nèi)置的智能卡。

1.2.4 靜脈血采集：采集受試者CPAP治療前及治療10周后清晨睡醒時空腹平臥位肘前靜脈血標(biāo)本2份。立即分離血清，一份當(dāng)天測定血糖、血脂、血清胰島素、纖維蛋白原水平，另一份于-70 ℃保存，待所有入選對象血標(biāo)本收集完成后，酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清TNF-α、SCD40L水平。

1.3 結(jié)果判斷

1.3.1 OSAS定義及分級標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會睡眠呼吸疾病學(xué)組2004年制定的《阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診治指南》OSAS定義為：睡眠時口、鼻氣流消失，但胸腹式呼吸運(yùn)動仍然存在；每夜7 h睡眠中呼吸暫停及低通氣反復(fù)發(fā)作30次以上，或AHI≥5次/h。據(jù)AHI和夜間SpO2可將OSAS分為輕、中、重度。其中以AHI作為主要判斷標(biāo)準(zhǔn)，夜間血氧飽和度作為參考。重度OSA S指AHI>40次/h, 夜間最低血氧飽和度<80%。本研究所有入選對象符合AHI≥30次/h。

1.3.2 胰島素抵抗(HOMA-IR)指數(shù)：穩(wěn)態(tài)模型評估HOMA-IR=空腹胰島素(m IU/L)×空腹血糖(mmol/L)/22.5[2]。

1.3.3 心血管病變風(fēng)險(xiǎn)評估：基于最新發(fā)表的性別特異的多變量的風(fēng)險(xiǎn)因素算法[3].性別特異的多變量危險(xiǎn)函數(shù)由整體的性別、年齡、綜合高密度脂蛋白膽固醇、收縮壓、高血壓治療、抽煙以及糖尿病狀態(tài)等衍生。使用COX相對危險(xiǎn)回歸法評估CVD事件的風(fēng)險(xiǎn)。用于估計(jì)總的CVD風(fēng)險(xiǎn)及個體CVD事件風(fēng)險(xiǎn)(冠心病，腦血管及外周動脈疾患和心力衰竭)。估計(jì)的絕對CVD事件率可以用于預(yù)測十年內(nèi)發(fā)生心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)和指導(dǎo)預(yù)防。

2 結(jié) 果

2.1 患者一般資料特征

所有患者以及按依從性分組后患者的一般資料，見表1。與使用CPAP≥4 h/晚的依從性好組患者比較，依從性差組患者BMI以及面罩漏氣率較高。2組患者的年齡、性別、常規(guī)肺功能、既往病史、用藥情況等特征比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表1 所有嚴(yán)重OSAS患者及根據(jù)治療依從性分組的一般特征

與組2比較，**P<0.01。

2.2 CPAP治療前后心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)以及炎癥因子水平變化

治療前2組的血壓、血脂、血糖、炎癥因子水平等指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療后在CPAP治療依從性好組觀察到收縮壓、舒張壓、總膽固醇、甘油三酯、空腹血糖、空腹胰島素、HOMA-IR、TNF-α、SCD40L較治療前明顯改善，而依從性差組無改善。2組患者治療后的隨訪值比較，上述指標(biāo)之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。CPAP治療≥4 h/晚組，CVD風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)下降，而在<4 h/晚組未有明顯改變。總體的TNF-α與SCD40L的變化呈直線相關(guān)，見圖1。

表2 按依從性分組后患者治療前后CVD風(fēng)險(xiǎn)、炎癥因子變化及比較

Pa、Pb: 分別表示2組患者治療前后結(jié)果的差異比較；Pc: 表示10周后隨訪依從性好與依從性差組之間結(jié)果的差異比較。

圖1 治療前后TNF-α與SCD40L變化之間的線性關(guān)系

2.3 CPAP治療依從性對治療效果的影響

總體的CPAP治療依從性與治療前后血壓、血脂、炎癥因子、心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)因素絕對值變化之間的相關(guān)性分析，見表3。CPAP治療的依從性是影響其降低心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)及炎癥因子水平作用的重要因素。

表3 總體CPAP治療依從性與10周后心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)因素以及炎癥因子水平絕對值變化之間的線性關(guān)系

R: 表示相關(guān)系數(shù)。

2.4 CPAP治療依從性相關(guān)因素分析

將患者按CPAP治療依從性所分2組之間治療前的BMI、面罩漏氣存在顯著差異。直線回歸分析提示CPAP治療依從性與年齡以及AHI無關(guān)，與BMI和面罩漏氣之間存在相關(guān)性；以CPAP治療依從性為因變量，年齡、AHI、BMI、面罩漏氣為自變量作多元逐步回歸分析提示僅面罩漏氣及BMI對依從性有顯著影響，可能是治療依從性的重要預(yù)測因素。

3 討 論

流行病學(xué)資料證實(shí)，OSAS患者心血管疾病的發(fā)病率增高，而心血管疾病患者也發(fā)現(xiàn)較高的OSAS患病率。國外資料表明，冠狀動脈造影顯示有冠狀動脈狹窄的冠心病患者，經(jīng)PSG監(jiān)測有35%患者合并OSAS, 85.4%的缺血發(fā)作是在睡眠呼吸暫停伴有血氧飽和度下降>3%時。在未經(jīng)治療的OSAS患者中有23.8%合并有缺血性心臟病(OHD)。Wisconsin 睡眠隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)24 h血壓與AHI之間獨(dú)立于其他混淆因素BMI等的線性關(guān)系[4-5]。睡眠心臟健康研究的大規(guī)模橫斷面研究證實(shí)睡眠呼吸紊亂與心力衰竭之間有著顯著關(guān)聯(lián)[6]。OSAS引起心血管疾病的機(jī)制尚未明確，可能機(jī)制包括交感神經(jīng)興奮、代謝紊亂、系統(tǒng)炎癥、氧化應(yīng)激、血管活性物質(zhì)增高、內(nèi)皮功能紊亂、胰島素抵抗、心血管變異性、血液高凝等[7]。本研究對心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測基于近期出版的性別特異多變量的風(fēng)險(xiǎn)因素算法，考慮了性別、年齡、總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、收縮壓、吸煙、肥胖等多種因素，優(yōu)于傳統(tǒng)的Framingham風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)。

國內(nèi)外大量研究探討OSAS患者系統(tǒng)炎癥及其與心血管疾病的關(guān)系。其中研究較多的炎癥因子包括hsCRP、TNF、IL-6、IL-10,IL-18、VCAM、ICAM、血清瘦素等，但近年來部分研究報(bào)道血清hsCRP、IL-6、瘦素水平在CPAP治療前后無明顯差異，并認(rèn)為OSAS患者血清hsCRP、IL-6、瘦素水平的增高主要源于肥胖而并非OSAS[8-10]。SCD40L是早期預(yù)測和診斷急性冠狀動脈綜合征發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)良好而可靠的生化標(biāo)志物[11-12], 且與疾病的嚴(yán)重程度以及療效有關(guān)。Kazuyuki Kobayashi等[13]的研究發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重OSAS患者接受CPAP治療的早期即可觀察到SCD40L水平的下降并與臨床癥狀及AHI的改善相平行。本實(shí)驗(yàn)證實(shí)經(jīng)過有效的CPAP治療后患者血清TNF-α及SCD40L水平明顯下降，且與治療依從性相關(guān)。二者水平的下降相平行并與心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的下降呈正相關(guān)。

CPAP是OSAS首選的治療手段。有證據(jù)表明其可以降低OSAS患者發(fā)生心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)，延緩OSAS并發(fā)心血管疾病的進(jìn)展，改善預(yù)后，尤其是患有嚴(yán)重OSAS患者。Marti等[14]的研究顯示，重度OSAS患者接受CPAP治療后的5年生存率為97%, 而未接受CPAP治療的患者為80%。對伴有心、腦血管疾病的OSAS患者, CPAP治療對于改善OSAS的癥狀和伴隨疾病后遺癥有肯定的作用。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，10周的CPAP治療可以降低嚴(yán)重OSAS患者的總體心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)。然而，這些有利影響僅在使用CPAP≥4 h/晚的患者組中發(fā)現(xiàn)。本研究在同一組研究對象中測定多個變量證實(shí)了CVD風(fēng)險(xiǎn)的降低。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，僅在依從性好的治療組中可以觀察到CPAP治療降低血壓、血糖、血脂、胰島素抵抗以及血清炎癥因子水平的有益作用，而在依從性差的治療組中未發(fā)現(xiàn)，這與目前國內(nèi)外已有的研究結(jié)果一致?；颊邔χ委煹囊缽男允芏嘁蛩赜绊懀委熐暗倪m當(dāng)介紹以及教育、吸入氣體的濕化、合適的面罩、壓力以及加用壓力斜坡都可以增加患者的依從性，雙水平氣道正壓、持續(xù)自動調(diào)節(jié)裝置也可以提高患者對治療的認(rèn)可度。患者對病情嚴(yán)重程度、危害性的認(rèn)知程度等多種因素都可能影響治療的依從性。Zuzana Dorkova等[15]的研究分析了年齡、性別、AHI、面罩漏氣等多個因素與依從性的關(guān)系，認(rèn)為面罩漏氣是預(yù)測治療依從性的獨(dú)立因素。本實(shí)驗(yàn)所有入選對象均為AHI≥30次/h的嚴(yán)重OSAS患者，使用經(jīng)鼻CPAP治療儀，總體對治療的認(rèn)可度較高。治療開始即對所有受試對象指導(dǎo)正確的方法并調(diào)整合適的壓力、模式。結(jié)果發(fā)現(xiàn)依從性不同的2組之間性別、年齡、AHI、既往病史以及使用藥物情況無明顯差異，而依從性差組的BMI以及面罩漏氣明顯高于依從性好組。BMI及面罩漏氣對治療依從性均有顯著影響，與之前的研究結(jié)果有所差異，可能與實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)不同以及樣本量不足有關(guān)。

[1] Oliver Z, Hoffstein V. Predicting effective continuous positive airway pressure[J]. Chest, 2000, 117: 1061.

[2] Matthews D R, Hosker J P, Rudenski A S, et al. Homeostasis model assessment: insulin resistance and β-cell function from fasting plasma glucose and insulin concentrations in man[J]. Diabetologia, 1985,28: 412.

[3] D′Agostino R B, Vasan R S, Pencina M J, et al. General cardiovascular risk profile for use in primary care: the Framingham heart study[J]. Circulation, 2008, 117: 743.

[4] Hla K M, Young T B, Bidwell T, et al. Sleep apnea and hypertension: a population-based study[J]. Ann Intern Med, 1994, 120: 382.

[5] Young T, Peppard P E, Palta M, et al. Population-based study of sleep-disordered breathing as a risk factor for hypertension[J]. Arch Intern Med, 1997, 157: 1746.

[6] Bixler E O, Vgontzas A N, Lin H M, et al. Prevalence of sleep-disordered breathing in women: effects of gender[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2001, 163: 608.

[7] Virend K, Somers, David P, et al. Sleep apnea and cardiovascular disease[J]. Journal of the American college of Cardiology, 2008, 52: 691.

[8] Ryan S, Taylor C T, McNicholas W T. Predictors of elevated nuclear factor-B-dependent genes in obstructive sleep apnea syndrome[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2006, 174: 824.

[9] Barcelo A, Barbe F, Llompart E, et al. Effects of obesity on C-reactive protein level and metabolic disturbances in male patients with obstructive sleep apnea[J]. Am J Med, 2004, 117: 118.

[10] Harsch I A, Konturek P C, Koebnick C, et al. Leptin and ghrelin levels in patients with obstructive sleep apnoea: effect of CPAP treatment[J]. Eur Respir J, 2003, 22: 251.

[11] Thubi E, Shoenfeld Y. The Role of CD40-CD154interactions in autoimmunity and the benefit of disrupting this pathway[J]. Autoimmunity, 2004, 37(6): 457.

[12] Schemthaner G H, Kopp H P, Krzyzanowska K, et al. Soluble CD40L in patients with morbid obesity: significant reduction after bariatric surgery[J]. Eur J Clin Invest, 2006, 36(6): 395.

[13] Kazuyuki Kobayashi, Yoshihiro Nishimura, Temiko Shimada, et al. Effect of Continuous Positive Airway Pressure on Soluble CD40 Ligand in patients with obstructive sleep apnea syndrome[J]. Chest, 2006, 129(3): 632.

[14] Marti S, Sampol G, Muloz X, et al. Mortality in severe sleep apnea-hypopnea syndrome patients: impact of treatment[J]. Eur Respir J, 2002, 20(6): 1511.

[15] Zuzana Dorkova, Darina Petrasova, Angela Molcanyiova, et al. Effects of Continuous positive airway pressure on cardiovascular risk profile in patients with severe obstructive sleep apnea and metabolic syndrome[J]. Chest, 2008, 134: 686.