劉干輝，程英，劉雪艷，張紅平，孟志華

·胸部影像學(xué)·

早期非小細(xì)胞肺癌生存因素的CT初步研究

劉干輝，程英，劉雪艷，張紅平，孟志華

目的探討肺癌復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素中病灶血管分型、強(qiáng)化后CT增值、大小與早期非小細(xì)胞性肺癌(ENSCLC)復(fù)發(fā)的相關(guān)性及患者生存時(shí)間的相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)。方法回顧性分析520例肺癌患者(145例術(shù)后復(fù)發(fā)，375例術(shù)后未復(fù)發(fā))的臨床資料，所有患者均行CT平掃及增強(qiáng)掃描，并根據(jù)CT結(jié)果對(duì)病灶進(jìn)行血管分型，計(jì)算病灶強(qiáng)化后CT增值及病灶體積。采用Logistic回歸分析篩選肺癌術(shù)后復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素。分析其中的130例ENSCLC患者的病灶血管分型、強(qiáng)化后CT增值及大小與肺癌復(fù)發(fā)的相關(guān)性，采用Cox模型對(duì)ENSCLC患者進(jìn)行生存分析。結(jié)果肺癌復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素中病灶血管分型、強(qiáng)化后CT增值、體積的OR值分別為5.40、3.51、8.94，χ2值分別為4.13、6.94、3.18，P值均<0.05。對(duì)ENSCLC患者術(shù)后復(fù)發(fā)率進(jìn)行比較：Ⅳ型血管分型的肺癌復(fù)發(fā)率明顯低于Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型(χ2分別為9.018、6.994、6.211，P值均<0.05)；病灶強(qiáng)化后CT增值≤20 HU的肺癌復(fù)發(fā)率明顯低于20～60 HU和≥60 HU的患者(χ2值分別為6.936、13.306，P值分別為0.008、0.000)；病灶直徑2～3 cm的肺癌復(fù)發(fā)率明顯大于直徑≤2 cm的患者(χ2=4.811，P=0.028)。經(jīng)Cox模型生存分析，ENSCLC中病灶血管分型、強(qiáng)化后CT增值、肺癌直徑的RR分別為0.335、2.152、2.014(P值均<0.05)。結(jié)論肺癌復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素包括病灶血管分型、強(qiáng)化后CT增值及體積，這些危險(xiǎn)因素與ENSCLC的復(fù)發(fā)及患者生存時(shí)間相關(guān)。

小細(xì)胞肺癌；存活率分析；體層攝影術(shù)，X線計(jì)算機(jī)

肺癌復(fù)發(fā)率較高，存活率往往較期望值低[1]，I期非小細(xì)胞肺癌術(shù)后復(fù)發(fā)率達(dá)到30%左右[2]。目前對(duì)于肺癌術(shù)后的預(yù)后評(píng)估尚不充分或完善。本文通過(guò)對(duì)520例肺癌患者的回顧性分析，篩選肺癌復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素，并對(duì)其中符合條件的130例早期非小細(xì)胞性肺癌(early non-small cell lung cancer，ENSCLC)患者的CT血管分型、CT強(qiáng)化凈增值及腫塊大小與肺癌復(fù)發(fā)的相關(guān)性進(jìn)行分析，探討ENSCLC患者生存分析中各種危險(xiǎn)因素的危險(xiǎn)度，為肺癌術(shù)后預(yù)后評(píng)估及個(gè)體化治療提供參考。

材料與方法

1.臨床資料

搜集2000年9月-2013年3月具有完整病理結(jié)果及長(zhǎng)期追蹤結(jié)果(≥5年)的520例肺癌患者的病例資料，其中145例術(shù)后復(fù)發(fā)，375例術(shù)后未復(fù)發(fā)?；颊吣挲g21～83歲，平均55.2±1.2歲，男330例，女190例。術(shù)前所有患者行CT平掃及增強(qiáng)掃描，并根據(jù)CT結(jié)果對(duì)病灶進(jìn)行血管分型，計(jì)算病灶強(qiáng)化后CT增值，測(cè)量病灶體積。

其中130例經(jīng)病理證實(shí)為非小細(xì)胞性肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)，參照2009年第7版的TNM分類均為T1N0M0期，即病灶為單個(gè)，無(wú)肺門或縱膈淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，腫塊大小：T1a≤2 cm；2 cm

肺癌復(fù)發(fā)標(biāo)準(zhǔn)：原發(fā)病灶在術(shù)后發(fā)現(xiàn)殘端肺或?qū)?cè)肺復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移灶，肺門、縱膈、或遠(yuǎn)處發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶；部分復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移灶經(jīng)穿刺活檢證實(shí)；部分無(wú)病理資料的，結(jié)合影像學(xué)或?qū)嶒?yàn)室檢查，對(duì)患者病灶進(jìn)行隨訪復(fù)查(3～6個(gè)月或更長(zhǎng)時(shí)間)或試驗(yàn)性治療，隨訪期間腫瘤體積增大或抗腫瘤治療后縮小可確診為復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移，無(wú)明顯變化確診為無(wú)復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移。

2.檢查方法

采用Siemens 16層CT、GE LightSpeed 64層VCT或GE LightSpeed 128層VCT。掃描參數(shù)：100～120 kV，100～300 mA，做全肺CT平掃及增強(qiáng)掃描，掃描方式為螺旋薄層掃描，層厚0.75 mm或0.625 mm，螺距1.375，掃描后將所有圖像傳送至AW4.4或AW4.5工作站進(jìn)行重組；均作標(biāo)準(zhǔn)算法及骨算法重建。采用高壓注射器經(jīng)前臂淺靜脈注入90 mL優(yōu)維顯(350 mg I/mL)，注射流率為3.0或3.5 mL/s，延遲50 s行增強(qiáng)掃描。

3.影像學(xué)指標(biāo)

肺癌與血管關(guān)系分型，參照目前最新研究[3-5]，主要分為4型：I型為1支末端呈杵狀增粗的肺血管走行于肺癌病灶，邊緣被截?cái)?圖1a)；Ⅱ型為2支或以上未增粗肺血管引向肺癌病灶(圖1b)；Ⅲ型為肺血管延伸進(jìn)入或穿過(guò)肺癌病灶(圖1c)；Ⅳ型為血管緊貼病灶邊緣走行(圖1d、e)。肺癌體積采用CT工作站自帶的三維分割軟件(three-dimensional-segmentation)全自動(dòng)(full-automatic)方式測(cè)量腫塊的體積。肺癌強(qiáng)化后CT增值=a2-a1，a1為平掃時(shí)CT值，a2為增強(qiáng)CT值，在腫塊不同實(shí)性區(qū)域測(cè)3個(gè)CT值，取平均值作為腫塊平掃或增強(qiáng)的平均CT值，測(cè)量肺癌CT值時(shí)，要測(cè)量腫瘤的實(shí)性成分，盡量避開(kāi)液化壞死、空洞或含有氣體等部位。

圖1 肺癌與血管關(guān)系分型。a)MIP示一支末端呈杵狀增粗的肺血管走行于肺癌病灶，邊緣被截?cái)?，為Ⅰ型；b)MPR示3支未增粗肺血管引向肺癌病灶，為Ⅱ型；c)MIP示肺血管延伸進(jìn)入或穿過(guò)肺癌病灶，為Ⅲ型；d)血管緊貼SPN 邊緣走行，未見(jiàn)明顯受壓，為Ⅳ型；e)VR示血管緊貼SPN 邊緣走行，未見(jiàn)明顯受壓，為Ⅳ型。

4.數(shù)據(jù)處理及統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析。對(duì)肺癌復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素進(jìn)行篩選采用的是logistic逐步回歸分析，Entry：0.1，Removal：0.15，當(dāng)篩選出自變量后再做Wald檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；對(duì)ENSCLC生存分析采取Cox模型，配合模型時(shí)，進(jìn)入模型和從模型中剔除變量的水準(zhǔn)定為0.05，當(dāng)確定自變量后再利用對(duì)數(shù)似然比檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

經(jīng)分析，病灶血管分型、強(qiáng)化后CT增值、吸煙量及是否放療或化療、病灶體積、TNM分期及手術(shù)方式均為肺癌的危險(xiǎn)因素(P<0.05，表1)。

130例ENSCLC中，Ⅳ型血管分型的肺癌復(fù)發(fā)率明顯低于Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型；強(qiáng)化后CT增值≤20 HU的肺癌復(fù)發(fā)率明顯低于>20 HU的患者；病灶直徑2～3 cm患者的復(fù)發(fā)率明顯大于直徑≤2 cm的患者(表2)。

表1 肺癌復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素logistic回歸分析

表2 130例ENSCL患者中不同危險(xiǎn)因素復(fù)發(fā)情況比較

經(jīng)行×列卡方檢驗(yàn)，血管分型的χ2=9.021，P=0.029；①②、①③及②③的比較χ2分別為0.164，0.233，0.011，P值分別為0.686，0.629，0.917；①④、②④及③④的比較χ2分別為9.018，6.994,6.211；P值分別為0.03，0.008，0.013。CT凈增值的χ2=12.822，P=0.02；⑤⑥、⑤⑦及⑥⑦的比較χ2分別為6.936，13.306，1.914；P值分別為0.008，0.000，0.167；⑧⑨的比較χ2=4.811，P=0.028。

病灶血管分型中，Ⅳ型與Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型相比，患者死亡的風(fēng)險(xiǎn)為0.335倍(95% CI 0.955～1.245)；肺癌直徑為2～3 cm與直徑≤2 cm相比，患者死亡的風(fēng)險(xiǎn)為2.014倍(95% CI 0.406～9.990)；強(qiáng)化后CT增值>20 HU與≤20 HU相比，患者死亡的風(fēng)險(xiǎn)為2.152倍(95% CI 0.664～6.972)；未做手術(shù)與做手術(shù)相比，患者死亡的風(fēng)險(xiǎn)為1.648倍(95% CI 0.667～4.069)，見(jiàn)表3、4。

表3 ENSCLC存活率的影響因素及量化值

表4 ENSCLC病例Cox模型篩選的危險(xiǎn)因素及參數(shù)統(tǒng)計(jì)值

討論

肺癌術(shù)后是否復(fù)發(fā)是影響肺癌患者生存率的重要因素[6]。影響肺癌術(shù)后復(fù)發(fā)的因素很多，包括肺癌病理類型、TMN分期、皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptors，EGFR)突變、手術(shù)方式及術(shù)后放化療等等。目前對(duì)于肺癌術(shù)后預(yù)后研究主要有基因標(biāo)志或血清標(biāo)志物等，包括DBN1、CACNB3、FLAD1、CCND2等基因標(biāo)志[7-8]；血清標(biāo)志物有CEA、CA125、CA199等[9]。從影像方面去預(yù)測(cè)肺癌患者生存分析的研究很少，微小的殘余癌研究是目前的熱點(diǎn)[10-11]。本研究利用多層螺旋CT快速的時(shí)間分辨力、空間高分辨力及強(qiáng)大后處理功能去測(cè)量肺癌病灶強(qiáng)化后CT增值、測(cè)量肺癌體積及對(duì)血管進(jìn)行分型，綜合其他危險(xiǎn)因素研究肺癌術(shù)后復(fù)發(fā)的相關(guān)性及進(jìn)行ENSCLC的生存分析。

利用多層螺旋CT強(qiáng)大后處理功能對(duì)肺癌與血管關(guān)系進(jìn)行分析及測(cè)量腫塊體積；CT后處理功能包括MIP、MPR、CPR及VR等技術(shù)。為避免干擾因素得到腫塊實(shí)性部分真實(shí)CT值，測(cè)量肺癌CT強(qiáng)化凈增值時(shí)盡量避開(kāi)空氣或壞死部分，并測(cè)量腫塊3處不同區(qū)域CT值，取平均值。

利用logistic回歸模型對(duì)肺癌復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素變量進(jìn)行篩選，肺癌復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素中血管分型、強(qiáng)化后CT增值、吸煙量及是否放化療、病灶體積、TNM分期及手術(shù)方式均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。肺癌復(fù)發(fā)主要和它特殊區(qū)域的腫瘤干細(xì)胞的激發(fā)或誘發(fā)有關(guān)，轉(zhuǎn)移則有血管、淋巴管或氣管等主要途徑，CISs或CSCs常分布于血管壁內(nèi)皮細(xì)胞區(qū)域[12]。本研究中，ENSCLCⅠ型CT血管分型的復(fù)發(fā)率為28.57%(10/35)，Ⅱ型的復(fù)發(fā)率為24.24%(8/33)，Ⅲ型的復(fù)發(fā)率為23.08%(6/26)，Ⅳ型的復(fù)發(fā)率為2.78%(1/36)；Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型復(fù)發(fā)率較Ⅳ型高；這是因?yàn)棰瘛ⅱ?、Ⅲ型均有血管走行于肺癌病灶，血管遭到侵襲或破壞機(jī)率高，肺癌術(shù)后肺癌干細(xì)胞分布于殘存血管壁內(nèi)皮細(xì)胞區(qū)域的機(jī)會(huì)亦高，肺癌術(shù)后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的機(jī)率隨之增高；而Ⅳ型中血管走行于肺癌病灶外周，受到侵襲或破壞機(jī)會(huì)較少，肺癌術(shù)后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的機(jī)率隨之也低。

在對(duì)ENSCLC生存分析初步研究中，為了盡量減少危險(xiǎn)因素的交互作用，本課題對(duì)ENSCLC的選材的病理類型為早期非小細(xì)胞肺癌，T1M0N0分期；在對(duì)肺癌體積分類中，為便于分析本研究?jī)H分為2 cm<直徑≤3 cm和直徑≤2 cm兩類；血管分型中，因表2中顯示Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型復(fù)發(fā)率接近，而明顯大于Ⅳ型，所以在生存分析量化值時(shí)把Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型分為“0”類型，而把Ⅳ型分為“1”類型；同樣強(qiáng)化后CT增值≤20 HU、20～60 HU及≥60 HU的復(fù)發(fā)率分別為2.5% (1/40)、21.15%(11/52)及 34.21%(13/38)，所以≤20 HU分為“1”類型，>20 HU分為“0”類型；本文研究ENSCLC強(qiáng)化凈增值采用的20、60 HU作為節(jié)點(diǎn)，這是因?yàn)樵诜尾拷Y(jié)節(jié)的CT動(dòng)態(tài)研究中，良惡性結(jié)節(jié)鑒別的節(jié)點(diǎn)強(qiáng)化后CT增值為20及60 HU[15]，而更多的強(qiáng)化后CT增值節(jié)點(diǎn)有待于進(jìn)一步的研究。危險(xiǎn)因素中內(nèi)部的關(guān)系及因素間交互作用亦有待于進(jìn)一步的研究。

在ENSCLC生存分析中，經(jīng)Cox模型篩選，對(duì)ENSCLC生存有影響的因素包括CT血管分型、肺癌大小、強(qiáng)化凈增值、手術(shù)等因素均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P<0.05。其中血管分型中，Ⅳ型與Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型相比，患者死亡的風(fēng)險(xiǎn)為0.335倍；肺癌大小中，2 cm<直徑≤3 cm與直徑≤2 cm相比，患者死亡的風(fēng)險(xiǎn)為2.014倍；強(qiáng)化后CT增值中，>20 HU與≤20 HU的患者相比死亡的風(fēng)險(xiǎn)為2.152倍，手術(shù)與未做手術(shù)患者死亡的風(fēng)險(xiǎn)為1.648倍。這個(gè)結(jié)果和肺癌復(fù)發(fā)的篩選結(jié)果相近，這是因?yàn)榉伟?fù)發(fā)的入選危險(xiǎn)因素也是影響患者的生存時(shí)間Cox模型篩選的因素；例如ENSCLC的CT強(qiáng)化凈增值分析中，因肺癌的強(qiáng)化程度并不與血管的大小成正相關(guān)性，肺癌的強(qiáng)化程度及峰值與新生的腫瘤小血管(0.02～0.10 mm)的相關(guān)性>大血管(直徑>0.10 mm)[15]，即強(qiáng)化程度低，表明新生的腫瘤小血管密度小，強(qiáng)化程度高，表明新生的腫瘤小血管密度就大，ENSCLC強(qiáng)化凈增值≤20 HU時(shí)，新生的腫瘤小血管密度低，術(shù)后殘存的腫瘤血管幾率低，CISs或CSCs存留于殘存于腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞的幾率隨之亦低，這樣腫瘤復(fù)發(fā)的幾率低，生存時(shí)間亦長(zhǎng)，反之亦然。

肺癌的復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素包括TNM分期、病灶體積、強(qiáng)化后CT增值、血管分型等；ENSCLC的病灶血管分型、強(qiáng)化后CT增值、病灶大小及手術(shù)史能明顯影響ENSCLC患者的生存時(shí)間。

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Apreliminarystudyofsurvivalfactorsinearlynon-smallcelllungcancerusingCT

LIU Ganhui，CHENG Ying，LIU Xueyan，et al.

Department of Radiology，Yuebei People Hospital，Guangdong 512025，P.R.China

Objective：To investigate the correlation of the risk factors of recurrence including blood vessel pattern,net enhanced CT value and size of lesion,and the relative risk (RR)of survival time in early non-small cell lung cancer (ENSCLC)by CT scanning.MethodsThe clinical materials of 520 patients with lung cancer were retrospectively analyzed,including 145 patients with recurrence after surgery and 375 patients with no recurrence.All had plain and enhanced CT.The blood vessel pattern,net enhanced CT value and lesion size displayed on CT were studied.The risk factors of lung cancer recurrence were measured and calculated by logistic regressive analysis.Of 130 ENSCLC patients,the correlation of lung cancer recurrence with blood vessel pattern,net enhanced CT value and size of lesion were analyzed,the survival analysis was carried out with Cox model regression.ResultsAs for the risk factors of ENSCLC recurrence,the odds radio (OR)value was 5.40,3.51,8.94,respectively for blood vessel pattern,net enhanced CT value and size of tumor,with significant statistical differences (χ2=4.13,6.94,3.18,P<0.05).For ENSCLC patients after surgery,the recurrence rate of type Ⅳ blood vessel pattern was obviously lower than that of type Ⅰ,Ⅱ and Ⅲ,with significant statistic differences (χ2=9.018,6.994,6.211,P<0.05).The recurrence rate of ENSCLC with net enhanced CT value ≤20HU was markedly lower than that of 20～60HU,and ≥60HU (χ2=6.936,13.306 respectively,P=0.008 and 0.000 respectively).The recurrence of lesion with size as 2～3cm was obviously higher than that of size ≤2cm (χ2=4.811,P=0.028).With Cox model survival analysis,there were statistically significant differences for blood vessel pattern,net enhanced CT value,and size of lesion (P<0.05),the relative risk (RR)=0.335,2.152,2.014,respectively.ConclusionThe risk factors of lung cancer recurrence include vessel types,net enhance value,and lesion size,further,these factors are correlated with ENSCLC recurrence and survival time of patients.

Small cell lung carcinoma; Survival analysis; Tomography，computed X-ray

512025 廣東，粵北人民醫(yī)院影像診斷科

劉干輝(1974-)，男，廣東梅州人，碩士，副主任醫(yī)師，主要從事呼吸和中樞系統(tǒng)的影像診斷工作。

劉干輝，E-mail：Jx0751lgh@aliyun.com

廣東韶關(guān)市衛(wèi)生局科研立項(xiàng)項(xiàng)目(Y13201)；韶關(guān)科技計(jì)劃項(xiàng)目(2014CX/K205)

R814.42; R816.4

A

1000-0313(2014)07-0782-05

10.13609/j.cnki.1000-0313.2014.07.013

2013-08-19

2014-02-27)