李梅+石成鋼+尹瓊麗+陳燕銘

[摘要]目的觀察糖尿病腎病尿毒癥患者接受血液透析（HD）和血液透析濾過（HDF）治療對中分子毒素（MMS）、晚期糖基化終產(chǎn)物戊糖素（PENT）的清除效果。方法選擇符合入選標準的36例維持性血液透析DKD尿毒癥患者，分為HD組（n=24）、HDF組（n=12），于單次治療前后取血，測定血清尿素氮（BUN）、MMS、PENT，應用Daugirdas公式計算單次透析充分性（KT/V）。結果各組患者治療后血清BUN水平均顯著下降（P<0.01），KT/V均超過1.3，但各組間BUN下降率及KT/V差異無統(tǒng)計學意義。各組均能部分降低血清MMS、PENT水平，HDF對MMS、PENT的清除率優(yōu)于常規(guī)HD清除（P<0.05）。結論血液透析濾過對糖尿病腎病尿毒癥患者MMS、PENT清除明顯優(yōu)于常規(guī)血液透析。

[關鍵詞]血液透析；血液透析濾過；中分子物質；戊糖素糖尿病腎?。―KD）是糖尿病常見的并發(fā)癥，國內(nèi)研究顯示DKD在我國的新發(fā)尿毒癥患者中也逐漸增加，現(xiàn)在已經(jīng)處于第二位[1]。血液透析是治療DKD尿毒癥的可靠方法之一，研究發(fā)現(xiàn)[1，2]DKD尿毒癥患者接受透析治療的遠期預后比其他腎臟病患者差，存活率更低。臨床觀察還發(fā)現(xiàn)，DKD尿毒癥患者出現(xiàn)尿毒癥腦病或者心血管并發(fā)癥的概率更高，對這些患者采用血液透析濾過或者連續(xù)性腎臟替代治療往往能有效改善癥狀及預后。因此，有效清除DKD尿毒癥毒素尤其重要。目前常規(guī)血液透析主要清除尿素氮、肌酐等小分子水溶性物質，而對中大分子和蛋白結合力高的物質不能或很少清除。研究顯示血液透析濾過（HDF）[3]能夠增加大中分子及蛋白結合類毒素的清除。本研究旨在觀察DKD尿毒癥患者分別行血液透析（HD）和HDF治療對中分子毒素（MMS）、蛋白結合類毒素晚期糖基化終產(chǎn)物戊糖素（Pentosidine，PENT）的清除情況，以期為透析患者選擇更好的透析方式提供理論依據(jù)。

1資料和方法

1.1一般資料：采用病例對照研究，選取我院血液凈化中心及廣州市第一人民醫(yī)院行血液凈化治療，病情穩(wěn)定的DKD尿毒癥患者36例，其中男20例，女16例，平均年齡（63.69±11.09歲），平均血液凈化時間（28.19±23.58）月，治療方案均為每周治療3次，每次4h。排除伴有嚴重急、慢性感染、心力衰竭、活動性肝炎、不穩(wěn)定性心絞痛、手術史或者合并腫瘤。上述36例患者均接受包括飲食控制、促紅細胞生成素糾正貧血、降血壓、降血糖及糾正鈣磷代謝紊亂等常規(guī)治療。分為HD組（n=24例）、HDF組（n=12例）。所有患者均于入組前簽署知情同意書。

1.2方法：使用德國貝朗、費森尤斯血液透析機，使用碳酸氫鹽透析液，透析液流量500ml/min，血流量160～300ml/min，平均為（222.36±26.56）ml/min內(nèi)瘺通路，并用低分子肝素抗凝。HD組每周行常規(guī)血液透析3次，每次4小時，透析器采用普通醋酸纖維素透析器CA_170、CA150（美國百特公司生產(chǎn)）。HDF組為血液透析基礎上每1～2周行血液透析濾過治療一次，每次4小時透析器采用高通透性聚砜膜透析器（F60S，面積1.3m2，超濾系數(shù)40ml/（h.mmHg），德國費森尤斯公司生產(chǎn)）。透析采用前置換（n=2）或者后置換（n=10），置換液每次12～20（15.23±3.25）L。

1.2.1血液標本采集：分別于單次治療前后留靜脈血8ml，3ml非抗凝管裝載標本送我院生化室做生化指標檢測，剩余血標本分別用抗凝管裝3ml、肝素鈉抗凝管裝載2ml，采集后常溫3000g/min離心10分鐘，分離血清和血漿，EP管分裝后置于-70℃冰箱保存，統(tǒng)一檢測尿毒癥毒素。

1.2.2檢測方法指標：日本Olympus公司的全自動生化儀檢測血清尿素（Uera）；采用第一軍醫(yī)大學生化教研室改進的Габρизлян氏紫外分光光度計法測中分子毒素（MMS）、采用固相夾心法酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA法）（試劑購于美國ADL公司）檢測戊糖素（Pentosidine，PENT）。應用Daugirdas公式計算單次透析充分性KT/V。KT/V=-LN（R-0.008t）+（4-3.5R）×UF/W。公式中R為透析后BUN與透析前比值，t為該次透析時間（單位為小時），UF為透析治療超濾量（單位為L），W為透析后患者體重（單位為Kg）。

1.3統(tǒng)計學處理：用SPSS17.0版統(tǒng)計分析軟件對各項指標進行分析。所有計量資料均采用（x-±s）表示，采用t檢驗，計數(shù)資料比較采用χ2分析，P<0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2結果

2.1各組患者一般臨床資料比較：兩組患者入組時在年齡、性別、透析時間、透析次數(shù)等一般臨床資料方面差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。

3討論

HD是最早應用于臨床的血液凈化技術，它能在短時間內(nèi)有效清除小分子毒素，數(shù)十年來挽救和延長了無數(shù)腎功能衰竭患者的生命。但隨著對尿毒癥毒素及相應并發(fā)癥的進一步認識發(fā)現(xiàn)，HD不能有效清除大中分子毒素。HDF是在HD的基礎上，使用高通透性的透析濾過膜，提高超濾率，從血中濾出大量含毒素的體液，同時輸入等量置換液，使溶質彌散（透析）和對流（超濾）同時進行。結合了HD與HF的優(yōu)點，在透析清除小分子的同時，增強了中分子物質的清除，具有高效清除小、中分子的能力。薈萃分析顯HDF[3]能夠增加大中分子及蛋白結合類毒素的清除，有效改善透析患者的營養(yǎng)不良、貧血、炎性反應狀態(tài)，有助于維持血流動力學穩(wěn)定等。目前薈萃分析[4]提示，HDF與傳統(tǒng)HD相比可以減少透析患者的全因及心血管死亡率。

BUN作為小分子尿毒素的代表之一，本研究結果表明，兩種血液凈化治療均可使患者血清BUN水平明顯下降。KT/V，即尿素清除指數(shù)，是評價單次透析充分性的常用指標，本研究中兩組患者KT/V均超過1.3，組間比較差異無統(tǒng)計學意義，表明兩者都能良好清除尿毒癥小分子物質，單次透析充分性好。

中分子物質是尿毒癥中毒的本源性物質，中分子物質被認為是參與尿毒癥發(fā)病的重要因素之一，尿毒癥的治療效果與中分子物質的清除率有密切關系。文獻報道，血液透析對中分子的清除效率與透析患者的死亡率有關，即中分子物質清除越差，死亡率越高[5]。我們的研究采用國內(nèi)南方醫(yī)科大學（原第一軍醫(yī)大學）肖應慶通過改良的Габρизлян氏紫外吸收法測定中分子（MMS），通過加酸沉淀絕大部分血漿蛋白質，并離心予以去除；利用中分子肽在紫外區(qū)域254mm處有較強光吸收，而且吸光度的大小與MMS含量成正比這一特性進行定量測定，可以滿足臨床需要。我們的研究證實，HDF和HD單次治療對MMS有部分清除，但HDF清除優(yōu)于HD。這與既往研究證實對流是清除中分子毒素的主要方式一致[6]。

晚期基化終末產(chǎn)物（advanced glycation end products，AGEs）首先于1984年由美國vlassara等[7]提出，AGEs是在非酶促條件下，蛋白質等的游離氨基與還原糖的醛基經(jīng)過縮合、重排、裂解、氧化修飾后產(chǎn)生的一組穩(wěn)定的終末產(chǎn)物，相對分子量2000～6000D，主要通過腎臟排泄。戊糖素是AGEs的主要分子結構類型之一。AGEs通常在與年齡相關的一些疾病如糖尿病、終末期腎臟?。‥SRD）患者體內(nèi)明顯升高[8]，尿毒癥患者體內(nèi)的AGEs呈現(xiàn)出不同程度的蓄積，可較正常人增高數(shù)倍，腎移植后AGEs戊糖素水平可以明顯下降，但是并不能完全降至正常，提示部分為結合型存在[9]，晚期糖基化蛋白產(chǎn)物戊糖素在慢性腎功能衰竭的患者中起著重要的作用[9，10]，引起體內(nèi)炎癥和氧化應激、引起內(nèi)皮功能障礙、在DKD中與全身動脈粥樣硬化有明顯相關[11，12]，目前研究證實戊糖素是終末期腎臟病患者的心血管疾病的獨立危險因素[13]，并與透析相關淀粉樣變性等多種疾病密切相關，在透析患者中引起營養(yǎng)不良[14]。對AGEs及其成份的研究和清除，是研究的熱點。我們的研究證實HDF及HD對戊糖素（PENT）有部分清除，HDF清除優(yōu)于HD。HDF對毒素的清除與透析容量、血流速度及透析膜的性質密切相關[15]。本試驗HDF治療采用高通透性聚砜膜透析器，具有較高的通透性，并在HD的基礎上增加了對流作用，加強了中分子毒素的清除，濾器較高的超濾率有利于蛋白質沉積于透析膜表面，而且合成膜具有更多的吸附蛋白作用。

HDF在國外尤其是歐洲得到較好推廣，眾多研究及薈萃分析提示[4]HDF有益于典型的中分子代表成分之一β2微球蛋白的清除從而改善患者預后；但是在DKD尿毒癥患者是否從HDF中獲得更多益處的研究還需要進一步分析及完善。我們的研究也證實該治療同時也增加了MMS、PENT的清除（也可能包括對其他一些未知的、能影響患者預后的毒素的清除），這類毒素也可能會對患者遠期預后有影響。

本文發(fā)現(xiàn)，在DKD尿毒癥患者透析前MMS、PENT的濃度在HDF與HD組之間比較并沒有明顯差異（P>0.05），MMS、PENT的透析前濃度并沒有在既往多次行HDF者下降，其具體機制尚不清楚，推測雖然每次血液透析濾過使MMS、PENT濃度下降較快，但透析間期MMS、PENT濃度增長抵消了其清除效率。另外也可能與本實驗HDF的病例及次數(shù)偏少有關，但不能因此而否定長期血液透析濾過會提高中分子及蛋白結合類毒素的清除率，減少其在體內(nèi)的蓄積。

對于糖尿病腎病尿毒癥患者，充分透析減少患者的近期和遠期并發(fā)癥，提高其生活質量和長期存活率，是治療目標和研究方向，血液透析濾過作為一種安全有效的治療，值得臨床推廣。

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